第三章 碳-氧键和碳-硫键的合成有机合成药物中除碳-碳键和碳-氮键外，还有许多 以醇、醚、酯以及以羰基等官能团形式存在的碳-氧键 和碳-硫键这些化学键的存在，既可以构成药物的基 本骨架，也可以改变药物的亲酯性能或亲水性能比 如有些碳-氧键是药物分子结构必需的(如醚键)，也有 的碳-氧键是为了改变药物的吸收、分布或消除，优化 药物的生物利用度(如酯键或羧基等)例：酯化反应：氯霉素 酯化 氯霉素棕榈酸酯(无味氯霉索) 羧苄青霉素易被胃酸分解，不能口服而其茚满 酯不被胃酸分解，可口服乙酰水杨酸和水杨酸正己醇酯在消化道中吸收， 到血液中再分解成水杨酸，发挥药效3.1 碳-氧键的合成一、醇键的形成在一个化学合成药物或者中间体中经常含有羟基羟基 可以增加药物的极性，改变药物分子在体内的分布药物合成中间体通过引入羟基形成各种其他的官能团例如：形成羟基再消除可以改变双键在分子中的位置；也可以通过引入羟基再氧化使相应的碳转变为羧基；还可以通过引入羟基而形成手性分子等本章只讨论通过形成新的碳-氧化学键而形成羟基的情况 ，不讨论对于通过含氧原子官能团转换形成羟基的情况1．卤化物的水解醇类化合物通过卤置换反应可以转变成相应的卤化物， 反过来卤化物也可以被羟基置换生成羟基化合物，这是合 成醇的重要方法之一。
卤化物与水作用可生成醇，在反应中，卤代烃分子中的 卤原子被水分子中的羟基所取代，这个反应也称为卤代物 的水解该反应进行比较缓慢，而且是可逆的如果用强碱的水溶液来进行水解，反应可较顺利进行， 原因是在反应中产生的卤化氢被碱中和掉，而有利于反应 向水解方向进行工业上一般多不用此法制备醇仅当一些复杂分子难以 引入羟基时，才先引入卤原子，再水解制醇降压药物肼屈嗪(hydralazine)中间体羟基苯酞的合成，是 先将苯酞用氯气氯化，再水解得到肼屈嗪2．含氮化合物的脱氨基芳香胺与亚硝酸钠作用生成的重氮盐很容易分解，在酸 性溶液中加热重氮盐，重氮基可以被羟基取代，常用的重 氮盐是硫酸氢重氮盐，分解反应一般在硫酸溶液中进行 这个方法广泛使用于制备酚类化合物，特别是制备定位关 系不易得到的酚例如间硝基苯酚 的合成此反应一般在40～50%的硫酸溶液中进行，否则，生成的酚与 未起反应的重氮盐发生偶合反应重氮盐酸盐不适用于这个反应 有机合成中常通过生成重氮盐的途径使氨基转变成羟基，以此 制备一些不能由芳香族磺酸盐碱熔而制得的酚类 对氨基-α-甲基苯丙氨酸用亚硝酸钠进行重氮化，水 解得到消旋的甲酪氨酸，经拆分得抗高血压药物甲酪 氨酸(metirosine)。
L-α-甲基酪氨酸 3．羟基加成到烯烃烯烃加水是合成醇的常用方法，具有非常重要的工 业价值不对称烯烃加水时，羟基都是连在双键中含 氢较少的碳原子上肩并肩重叠形成p键. p键重叠程度较小, 键较不牢固 不能自由旋转.p电子云分散，流动性大，易受外电场影响而变形，致 使p键极化度较大这就是烯烃分子中的双键易发生反应 的缘故加次卤酸（X2+H2O）CH3-CH=CH2 + Cl2 + H2O ———> CH3-CH—CH2(Cl-OH) OH Cl加水：通常烯烃不易与水直接反应，但在硫酸等强酸存在下，烯 烃可与水加成生成醇加成时遵循马氏规则CH3-CH=CH2 + H2O ———> CH3 -CH-CH3 OH再比如合成抗病毒药物茚地那韦(indinavir sulfate)的关键 起始原料(1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H- 2-茚醇的制备，以1H -茚为原料与溴和水反应得到中间体，然后再经环合保护构 型转换生成例如强心药辛胺醇(heptaminol)的制备1S,2R)-1-氨基-2,3-二氢-1H- 2-茚醇1H-茚(1) 过氧化氢特点：过氧化氢具有弱酸性，是一种缓和氧化剂。
优点：反应后不残留杂质，产品纯净 4．烯烃环氧化开环烯烃环氧化开环烯烃用过氧化物进行环氧化，然后开环得到羟基化合物在氢卤酸存在下开环进行，得到α-卤代醇；在格氏试剂存在下开环，得到烃基取代的醇；在特定的试剂作用下，常具有作为药物所需的光学活性2)有机过氧酸及其酯类：有机过酸的应用主要是双键环氧化和羟基化，以及把羧基转化 成酯基常用的有机过氧酸：过氧甲酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸 、过氧三氟乙酸等 2(3) Grignard反应MECHANISM例如甾体激素药物羟孕酮(hydroxyprogesterone)和美 屈孕酮(medrogostone)中间体的合成降压药甲基多巴的一条合成工艺就是通过烯烃环氧 化得到中间体，然后再进一步转化成环氧→酯烯烃用过氧酸氧化形成环氧化合物，不经 过分离直接进行水解，得到反式1,2-二醇R C R'CHR''+ O3RC R'O C O OHR''H2OZn/H++ H2O2RCOR '+ OCHR ''臭氧化物（4）氧化成其它化合物为避免产物中的醛被H2O2氧化，通常在锌粉＋醋酸或 H2/Pt 存在下分解臭氧化物H2O臭氧氧化烯烃经臭氧氧化，然后还原水解，是有机物确定双键位 置的经典方法，其机理公认的是由Griegee(克里吉)提出的 机理：R CO H醛R CO R'酮HCOH甲醛臭氧氧化不同烯烃生成产物情况：H CHR CHR CR'O① O3②Zn/H2 或 H2/Pt过氧化物氧化COOCH325．其他方法的羟基生成反应(1)烯烃的氧化烯烃用KMnO4或OsO4氧化例：KMnO4的氧化反应KMnO4在一般有机溶剂中不溶，多在水溶性介质和 与水混溶的有机共溶剂中进行。
如乙醇、叔丁醇、丙 酮、吡啶和乙酸 ，有时可加一些乳化剂还可利用相转移催化剂（PTC）在较强的碱性条件下——可以生成顺式二醇化合物再例如环己烯用OsO4氧化生成顺式1,2-环己二醇糖皮质激素曲安奈德(triamcinoIone acetonide) 合成中间体 的C16位和C17位顺式二羟基就是由双键用OsO4氧化而得2)烯烃的硼氢化氧化(Brown氢硼化作用)硼氢化合物或二硼烷在温和条件下与重键（C=C,C=O) 等加成时，B-H键破裂（氢硼化作用）烯烃通过硼氢化氧化成羟基化合物，其主要特征是：顺 式加成，羟基连在氢原子多的碳上(反马氏规则)，加成时 碳骨架不发生重排烯烃和炔烃的氢硼化作用，氢加到含氢较少的碳原子上 ：MECHANISM由1-甲基环己烯可以合成2-甲基-1-环戊醇二、醚键的形成1．醇及酚类的烷基化O-烃化反应是合成醚的重要方法，醇-醇脱水可以制 备对称醚，醇钠或酚钠与卤代烃反应可以合成不对称醚 醇-醇脱水是最简单的成醚方法，适当控制条件并不 只限于对称醚的制备4-氯苯基-苯基甲醇和氯乙醇反应 生成中间体，进一步合成镇咳药氯哌啶(chloperastine)H非布丙醇（Febuprol）的制备 ： 用于胆囊炎、胆石症及其术 后高脂血症、脂肪性消化不良 、肝炎等，也用于胆石症术后 以促使胆汁和胆沙的排出，并 能促进炎症消失。
对急性黄疸 肝炎和慢性肝炎也有一定疗效 治疗皮肤病药物丁苯羟酸(bufexamac)中间体的制备， 是将l-溴丁烷和对羟基苯乙酮在碳酸钾存在下醚化国产抗癌药嘧啶苯芥(uraphetin)以对乙酰氨基苯酚 为原料，首先与氯乙酸乙酯进行酚羟基烃化，得到中 间体，然后再经甲酰化、环合、氮原子上羟乙基化和 氯化等步骤得到日标化合物2．醇加成到烯烃醇在碱性条件下与烯烃加成生成 醚，一般情况下加成符合马氏规则 丙烯腈在碱性条件下先与水进行 加成得到氰基乙醇（反马氏规则， 为什么？），产物再与另一分子丙 烯腈加成生成2,2’-氰基乙醚，其可 用于制备利胆药二羟基二丁基醚 (dihydroxydibutylether)3．醇与环氧化合物作用环氧化合物容易与醇发生开 环反应，生成羟基醚开环反应 可以被酸或碱催化，而且酸及碱 催化开环的反应过程是不相同的 ，因此往往生成不同的产物2,6-二甲基苯酚与环氧丙烷反 应生成抗心律失常药物美西律 (mexiletine)的中间体β-阻断剂类心血管药物，大部分都是酚羟基与环氧 氯丙烷反应生成醚键例如抗高血压药物美托洛尔 (metoprolol)中间体的合成4. 卤代烃与醇钠反应(Williamson reaction)：卤代烃与醇钠在无水条件下反应生成醚。
5. PTC反应利用相转移催化能合成醚类在两相条件下，醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用， 失去质子而形成负离子，再与催化剂鎓离子形成离子 对而转移到有机相与烷基化试剂反应 ROH + NaOH Na+OR－ + H2O Na+OR－ X－ X－ 水相ROH [Q+X－] [Q+OR－] + X－不可逆反应： [Q+OR－] + R’X R’OR +[Q+X-] 有机相‖优点(与Williamson相比较) ：① 相转移催化合成醚类具有操作简单，且反应速度 和产率都有所提高；② 因为反应在非极性介质中进行，并与亲脂性的鎓 离子形成离子对，避免了在一般条件下醇或酚的负离 子的溶剂化作用，有利于反应的进行；③ 醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对，其 正负电荷的距离比醇钠或酚钠等离子对的正负电荷间 距离大，所以前者的负离子的活性高于后者例1：脂肪醇类在50%氢氧化钠溶液及四丁基碘化铵 (TBAI)存在下，在石油醚中与硫酸二甲酯作用得到甲 醚，收率60~93%ROH+(CH3)2SO4TBAI, 50%NaOHROCH3Na+(CH2OSO3)-H2O++例2：应用PTC也可以合成芳基烷基醚类。
－萘酚、 硝基酚、邻苯二酚都能发生O－烷基化反应用－萘酚 与环氧氯丙烷反应,再以异丙胺胺化，可合成肾上腺素受 体阻断剂普萘洛尔(心得安)HOHClCH2CHCH2 OOCH2CCH2 O+PTC老工艺：收率50-60%，副产物多，精制困难新工艺(PTC聚乙二醇催化)：收率87%，精制容易，成品质 量好普萘洛尔(心得安)，属于β-受体阻滞剂可治疗心绞痛和心律 失常，也可用于治疗高血压 例3：局部麻醉药普莫卡因合成的最后一步例4：邻位香兰醛采用PTC进行甲醚化，使收率提高24% 以上OHCHOOMeOMeOMeCHO (CH3)2SO4, TEBA, 40%NaOH6．环醚的形成卤代醇分子内消去卤化氢反应形成环氧化合物，实 质是分子内的Williamson醚合成，反应常在碱催化下 进行，碱可以用钠氢、碳酸钾、三乙胺、二乙基氨基 锂等例如用这个方法可以合成心血管类药物硝苯洛 尔(nifenalol)的中间体2-(4-硝基苯基)环氧乙烷烯烃或含有双键的 化合物与过氧化物(过 氧化氢或有机过氧酸) 作用，常生成环氧乙烷 衍生物，是药物合成的 重要中间体这个反应还经常用于合成含氧的杂环化合物，例如 止吐药那扎西隆(nazasetron)中间体的合成。
三、酯键的形成1．醇及酚类的酰化醇及酚类通过酰化反应可以合成酯，酰化剂可以用羧酸 、酸酐或酰氯羧酸与醇作用脱水生成酯是最常见的方法，一般用于 结构简单的化合物，官能团在酸性脱水剂存在下或高温 不发生副反应等 例如中枢神经兴奋药甲氯芬酯(meclofenoxate)的合 成酰化既包含结构简单的羧酸对一些复杂醇羟基的酰化 ，也包含结构复杂的羧酸对简单醇羟基的酰化例如用2 -(6-甲氧基萘)乙酸对甲醇进行酰化，得到中间体2-(6-甲 氧基萘)乙酸甲酯，进一步可以合成非甾体抗炎药萘普生 (naproxen)用丁酸酐对噻吗洛尔(timolol)的羟基进行丁酰化成丁酰噻吗 洛尔，提高了药物的脂溶性噻吗洛尔:用于治疗高血压病、 心绞痛、心动过速，对轻、中度 高血压疗效较好，无明显不良反 应，可与利尿剂合用对治疗青 光眼，特别是原发性、开角型青 光眼有良好效果 如果生成的酯化学结构比较复杂，为。