第三节 青少年发病的成年型糖尿病一、概述青少年发病的成年型糖尿病(MODY )归属于特殊类型的糖尿病，是一组高 度异质性的单基因遗传病，其主要特点是有三代或以上的家族发病史，符合常染 色体显性遗传规律；发病年龄常小于25岁；无自发酮症，确诊后至少5年内不 需要用胰岛素治疗随着分子生物学和分子遗传学技术的发展，迄今已发现 6 种 MODY亚型，即MODY1/肝细胞核因子-4a(HNF-4a), MODY2/葡萄糖激酶 (GCK)，MODY3/肝细胞核因子-la(HNF- la)，MODY4/胰岛素启动因子-1 (IPF-1)) MODY5/肝细胞核因子-1卩(HNF-1卩)，MODY6/神经源性分化因子 (NeuroD1/BETA2)，其中，除MODY2与葡萄糖代谢途径的“感受器”GCK基 因突变相关外，其余均为调节胰岛素基因表达的转录因子变异MODY主要发 病机制是胰岛卩细胞的胰岛素分泌功能缺陷，而不是胰岛素抵抗此外，在遗传 性上， MODY 与 1 型糖尿病不同，与 HLA 单倍型无关本病的发病率各地区报 道不一，约为 2 型糖尿病的 2%~5%左右二、诊断思路(一)临床特征及相关基因1.MODY1 与 HNF-4aMODY1基因亦称为腺苷酸脱氨酶(ADA)基因，该基因的cDNA于1992年 克隆成功，全基因序列于1996年确定。
该基因长54 kb, G、C含量高，由12个 外显子和11 个内含子组成，外显子的大小为 34~451 bp ，其中外显子 6 最小， 它除编码14个氨基酸外，还含有1 个5'端非编码区，外显子 12 最大，但它仅 编码最后 2 个氨基酸，其余碱基构成 3'端非编码区内含子的大小差别很大 (8Obp〜16 000 bp)，其中内含子1几乎占整个HNF-4a基因序列的43 %，而内 含子5最小，仅为120 bp对外显子和内含子之间剪切连接区序列的分析表明， 连接区附近内含子序列比该区外显子序列保守 HNF-4a 基因的启动子为 CAAT 盒，该启动子仅有一个TAAGAA序列，同其它CAAT启动子相比较，发现它们 之间同源性极高，其中3个区域中有6个核苷酸序列和转录因子sp1结合位点 的基因同源，它们的序列为GG GC GG Gm，HNF-4a基因GC核苷酸双体出现 频率明显低于按随机分布预测得到的结果，前者为 2.1 %，预测结果为 6.3 % ， 表现该基因的真核细胞DNA特征在HNF-4a基因中还发现2个少见的单向重 复序列，这一序列与 Alu 不同源，其中一个序列的 3'下游端插入一个不完整的 Alu重复序列，这一单向重复序列为相邻Leu之间的相互作用提供帮助。
HNF-4a 是类固醇之甲状腺激素受体超家族的一个成员，也是HNF-la表达的上游调节因 子HNF-4a催化腺嘌吟核苷(A)和脱氧腺嘌吟核苷(dA)的代谢，使它们脱氧， 生成次黄嘌吟核苷和脱氧核苷HNF-4a突变，导致脱氧腺嘌吟核苷代谢受阻， 使其浓度升高，同时其相应的 5'-三磷酸衍生物 dATP 浓度升高，继而将抑制核 糖核苷酸还原酶活性，阻断脱氧腺嘌吟核苷酸前体合成，使DNA复制受阻脱 氧腺嘌吟核苷对卩细胞的毒性最强，这是因为在未成熟的卩细胞中嘌吟核糖核苷 代谢旺盛，P细胞内脱氧腺嘌吟核苷激酶活性升高，使dATP消耗增加，蛋白合 成减少，P细胞得不到代谢所需的能量和营养物质，导致细胞死亡随着年龄的 增长，病情加重， 临床体征出现， 由此最终致 MODY1 发生MODY1 患者高血糖随着病程延长而增高，因此，有相当部分患者需要口服 降糖药物或胰岛素治疗(约30%〜40%需胰岛素治疗)有报道MODY1患者胰岛卩 细胞分泌功能以每年1%~4%的速率递减，这种进行性衰退提示了卩细胞不能代 偿 HNF-4a 基因的功能缺陷 MODY1 患者可出现糖尿病各种并发症，尤以微血 管并发症，特别是视网膜和肾脏病变最常见。
HNF-4a基因突变除了对胰岛卩细 胞功能的影响外，对肾脏和肝脏功能也都有影响 MODY1 患者可因甘油三酯和 载脂蛋白生物合成障碍，约 50%的患者出现血清甘油三酯水平降低， 25%的患者 血清载脂蛋白All，CIII和脂蛋白(a)水平降低此外，HNF-4a基因突变还可影 响胰岛a和胰多肽细胞的功能，表现为精氨酸刺激下胰升糖素分泌功能受损以及 低血糖诱导的胰多肽分泌减少2 .MODY2 与 GCK 基因MODY2是一种高外显率的常染色体显性遗传性疾病，是MODY中最常见 的疾病，几乎在所有的人种和种族中都有发现，与GCK基因的突变有关GCK 基因定位于染色体7p13-15上，为单拷贝基因，由12个外显子组成，可在人的 卩细胞和肝细胞中表达，编码具有类似特征的蛋白质即GCK，该蛋白被认为是卩 细胞葡萄糖感受器 (其作用是调节胰岛素分泌和血糖浓度关系 ) 的重要组成部 分，GCK基因变异通过损害卩细胞对葡萄糖的感受功能，导致胰岛素分泌不足 自 1992 年 Vinnet 等首次报道了第 7 号外显子的无义突变，即 GAG279 (GLU) -TAG 终止密码子 )以来，至今已发现约有 130 多个无义突变或错义突变与 MODY2 相关。
值的注意的是，在这种基因突变的病人中很大一部分是杂合子， 由于杂合子病人保留有正常的等位基因因此，有近 50 %胰岛素分泌功能，常 常仅伴轻度高血糖(6.1〜8.0mmol/L),很少〉lOmmol/ L ,临床经过良好，甚至终身无 DM症状，也很少有DM血管并发症，仅2%的患者需要胰岛素治疗这可能是由 于轻度高血糖可引起卩细胞内野生型GCK等位基因的表达增加，使胰岛素分泌 相对增加不过一些患者进食高糖物质后，由于胰岛素分泌不足以及肝内葡萄糖 激酶活性低,导致葡萄糖在肝、肾内贮积，糖代谢受阻, ATP 减少，血磷和细胞内 磷减少ATP与Mg2+螯合，故血镁增高糖不能经过糖酵解途径代谢，以及GCK 刺激丙酮酸激酶活性,故乳酸产量增高,再加上近端肾小管功能失常可引起代谢 性酸中毒此外，GCK基因的杂合突变与妊娠糖尿病有关，有50%携带杂合突 变基因型的妇女可表现为妊娠期糖尿病另外， GCK 基因突变与低出生体重儿 也有关，可能是由于影响胎儿胰岛素分泌，并进一步影响胎儿在宫内的生长有关 纯合突变可引起GCK活性的完全丧失，引起持续性新生儿糖尿病，表现为低出 生体重，严重糖尿病，从出生开始即需用胰岛素治疗。
综上所述,M0DY2患者 中的GCK基因上存在大量的无义突变和错义突变，前者使该酶缺乏，后者使该 酶功能改变3. MODY3 与 HNF-1a与MODY3发病有关的HNF-la基因位于12号染色体q24，通过对该病代 谢过程中有关基因缺陷的研究或该病家系中 DNA 多态性的研究来发现其候选 基因，其中，突变热点部位有外显子4的P291fsinC移码突变，另外还有P447L、 P379fsdelCT、IVS9nt +1G—A、T547E48fsdelTG、IVS5nt22A—G、R131Q 等超 过45个以上的独立突变GCK和HNF-la的突变是MODY发生的最主要原因， 在白种人中，MODY最常见的病因是HNF-la的突变HNF-la在肝脏、肾脏、 肠及卩细胞中均有表达，是许多肝脏基因重要的转录活化因子HNF-la由三 个功能区构成：二聚体区、 DNA 结合区、转录活化区 HNF-la 调节着各种有 关葡萄糖代谢重要基因的表达，有报道显示HNF-la通过启动子直接调节胰岛素 基因的表达，胰岛细胞内有关胰岛素有效分泌的关键酶，如葡萄糖转运酶和葡萄 糖激酶的启动子都含有HNF-la的结合区。
一些有关糖酵解和糖异生的酶如丙酮 酸激酶、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶的表达也受HNF-la调节或含有HNF-la的结 合位点，基因敲除研究表明HNF-la缺陷可改变卩细胞的功能，从而引起胰岛素 分泌功能受损 HNF-la 基因突变的患者其糖尿病程度可较轻，但与 MODY2 患 者不同的是，餐后2h血糖水平明显高于M0DY2，与M0DY1相类似，M0DY3 患者高血糖随着病程延长而增高，并可出现糖尿病各种并发症 HNF-la 基因突 变除了对胰岛卩细胞功能的影响外，对肾脏和肝脏功能也都有影响MODY3患 者肾脏重吸收葡萄糖能力降低(肾糖阔降低)，可出现尿糖4. MODY4 与 IPF-1MODY4由位于13号染色体上的IPF-1突变所致，在MODY中较少见IPF-1 是一种转录因子，调节胰岛素和生长抑素基因的转录，对胎儿胰岛发育起关键作 用，并调节卩细胞特定基因，包括胰岛素、GCK，胰岛淀粉样多肽和葡萄糖转 运子(GLUT) 2基因的表达，IPF-1还可促进葡萄糖刺激的胰岛素基因转录有报 道 IPF-1 基因第 63 位密码子中存在因 C 碱基的缺失而产生的移码突变 (Pro63fsdelC)。
纯合突变者可出现先天性胰腺发育不良，导致新生儿糖尿病，并 伴胰腺外分泌功能障碍而杂合突变者发展为 MODY， MODY4 的发病年龄晚 于其他类型的MODY，平均约35岁左右葡萄糖钳试验提示胰岛素分泌功能严 重受损 IPF-1 基因的其他突变有 Q59L， D76N， C1SR 和 R197H 等5. MODY5 与 HNF-1PMODY5是由HNF-1P基因突变所致，在MODY中较少见最先报道的 HNF-1P基因突变为R177X，随后发现的突变有A263fsinsGG， R137-K161delHNF-1P可调节HNF-4a基因的转录，而后者又可调节HNF-Ia的转录MODY5 的特征性表现为同时存在糖尿病和肾囊肿(发育不良性肾小球囊性病变)，甚至出 现非糖尿病性肾功能不全本病肾糖阈和最大葡萄糖重吸收率均降低 ,往往合并 近曲小管葡萄糖重吸收障碍或其它肾小管功能障碍，成为 Fanconi 综合征的组成 部分此外，女性患者还可出现生殖器异常，如阴道发育不全、子宫未发育或双 角子宫等由此可见，HNF-1P基因的杂合突变有多种临床表现，与HNF-1P基 因的特异性突变以及对其功能的影响有关。
6. MODY6 与 NeuroDl/BETA2NeuroDl/BETA2缺陷小鼠可出现严重糖尿病，常由于胰岛卩细胞数目的急剧 减少而死于胎内或出生不久后即死亡，表明NeuroDl/BETA2在胰岛卩细胞形态 发育或分化中起到关键性作用目前有关 NeuroDl/BETA2 基因突变引起 2 型糖 尿病的报道仅有2个家系，分子遗传学研究发现NeumD 1的2个不同突变位点 与这两个家系的2型糖尿病发生有关其中一个突变(R111L)引起NeumDl蛋白 与胰岛素基因启动子区的结合障碍;而另一个突变(206 + C )是单碱基插人产生移 码突变，影响NeuroDl蛋白正常合成，不能与转录激活蛋白P300和CBP相互作 用(因而不能增加胰岛素基因的表达)，阻断胰岛细胞分化，并使有功能的胰岛 R 细胞数目减少同时，研究者发现R111L突变产生的糖尿病临床表型较206 + C 突变者轻R111L突变者体形较胖，血清空腹胰岛素水平相对较高而206 + C 突变者无肥胖，血清胰岛素水平较低，甚至没有内源性胰岛素分泌，与MODY3 的临床表型相似二)诊断与鉴别诊断对于有糖尿病家族史，起病年龄轻(<25 岁)，无酮症倾向，不依赖胰岛素 治疗的年轻2型糖尿病病人均应考虑此病，确诊有待于通过分子生物学技术检测 各相关基因的突变。
临床上，需要与成人迟发性自身免疫性糖尿病(LADA)和 线粒体基因突变糖尿病相鉴别1．成人迟发性自身免疫性糖尿病 LADA 归属于自身免疫性缓慢进展型 1 型糖尿病，具有以下特点： (1)>30 岁起病 (2)至少一种胰岛自身抗体阳性 (GADAb、 ICAs、IA-2A 和 IAA) (3)诊断糖尿病后至少 6 个月不需要胰岛素治 疗。