1Buchwald Coupling Reaction 21. Buchwald反应概述反应概述2. Buchwald反应的影响因素反应的影响因素3. 常用常用Buchwald反应条件总结反应条件总结4. Buchwald反应优化原则反应优化原则Today’s OutlineBuchwald coupling Reaction 31. Buchwald 反反应概述概述1.1 Buchwald反应的定义反应的定义钯催化和碱存在下胺与卤代芳基，烯烃基和杂环芳基的交叉偶钯催化和碱存在下胺与卤代芳基，烯烃基和杂环芳基的交叉偶联反应，产生联反应，产生C-N键，生成胺的键，生成胺的N-芳基化产物芳基化产物 其通式如下：其通式如下：Buchwald coupling Reaction 4其后，其后，(5b) 中的一个中的一个卤原子被胺取代，形成中原子被胺取代，形成中间体体 (7)，，(7) 被被强碱碱 (8) 去去质子化，生成子化，生成 (9)然后 (9) 有两种可能的有两种可能的转化方式，一是化方式，一是发生生还原消除生成原消除生成需要的需要的产物芳胺物芳胺 (10)，二是，二是发生生 β-氢消除生成副消除生成副产物芳物芳烃 (11)和和亚胺胺 (12)。
两种情况下两种情况下 Pd-L 物种都物种都获得再生，得再生，进入下一个催化循入下一个催化循环 1.2 Buchwald反应机理反应机理Buchwald coupling Reaction 首先，首先， Pd(II) 催化催化剂 (1)被被还原原为活性的活性的 Pd(0) 物种物种 (2)，，(2) 脱去一个配体形成脱去一个配体形成 (3)，，进入催化循入催化循环芳卤 (4)与与 (3) 发生氧化加成成中生氧化加成成中间体体 (5)，，(5) 与自身二聚物与自身二聚物 (5b) 形成平衡形成平衡 51.3 Buchwald反应的起源反应的起源耶鲁大学的耶鲁大学的Hartwig在在1994年同时发现了这一反应类型年同时发现了这一反应类型麻省理工学院的麻省理工学院的Buchwald在在1994重新发现了这一反应类型重新发现了这一反应类型Buchwald coupling Reaction 62. Buchwald反反应的影响因素的影响因素2.1 配体配体2.2 钯催化催化剂2.3 溶溶剂2.4 碱碱Buchwald coupling Reaction 7Buchwald coupling Reaction 82.1 Buchwald配体配体Buchwald coupling Reaction 92.1 Buchwald配体配体 活性较好的配体活性较好的配体1070663-78-3787618-22-81g/Aldrich/￥￥490 564483-18-75g/SCRC/￥￥800 564483-19-81g/Aldrich/￥￥451 857356-94-6 1g/Aldrich/￥￥30341160861-53-90.25g/Aldrich/￥￥28001160861-60-8657408-07-61g/Alfa/￥￥548213697-53-11g/Aldrich/￥￥533224311-51-71g/Aldrich/￥￥479Buchwald coupling Reaction 102.1 配体配体D. W. Old, J. P. Wolfe and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2019,120, 9722–9723.此配体同时适用此配体同时适用Suzuki和和Ketone Arylation反应反应Buchwald coupling Reaction 11J. P. Wolfe and S. L. Buchwald, Angew. Chem., Int. Ed. 2019, 38, 2413–2416.此配体同时适用此配体同时适用Suzuki和和Ketone Arylation反应反应Buchwald coupling Reaction 12X. H. Huang, K. W. Anderson, D. Zim, L. Jiang, A. Klapars and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2019, 125, 6653–6655.Buchwald coupling Reaction 拓展了反应底物的类型拓展了反应底物的类型 13X. H. Huang, K. W. Anderson, D. Zim, L. Jiang, A. Klapars and S. L. Buchwald, J. Am. Chem. Soc., 2019, 125, 6653–6655.Buchwald coupling Reaction 用水做溶剂，给出了很好的结果，用水做溶剂，给出了很好的结果，说明说明XPhos不是很容易被氧化不是很容易被氧化酰胺和磺酰芳烃反应的首次报道酰胺和磺酰芳烃反应的首次报道 14Buchwald coupling Reaction 15M. D. Charles, P. Schultz and S. L. Buchwald, Org. Lett., 2019, 7,3965–3968.Buchwald coupling Reaction 能有效催化卤代杂环芳烃的能有效催化卤代杂环芳烃的C-N偶偶联反应，另外对联反应，另外对2级胺的反应选择级胺的反应选择性很好性很好 16B. P. Fors, D. A. Watson, M. R. Biscoe and S. L. Buchwald, J. Am.Chem. Soc., 2019, 130, 13552–13554.Buchwald coupling Reaction 目前最好的配体之一，对目前最好的配体之一，对1级胺的选择性最高级胺的选择性最高。
172.2 钯催化剂钯催化剂Buchwald coupling Reaction 活性催化中心都是活性催化中心都是Pd(0)中间态中间态 182.2 钯催化剂钯催化剂1 cas 1148148-01-92 cas 1028206-56-5 1g/Aldrich/￥￥19003 cas 1028206-58-74 cas 1028206-60-1 5 cas 1142811-12-8Buchwald coupling Reaction 192.2 钯催化剂钯催化剂J. D. Hicks, A. M. Hyde, A. M. Cuezva and S. L. Buchwald, J. Am.Chem. Soc., 2009, 131, 16720–16734.Buchwald coupling Reaction [Pd(allyl)Cl]2型钯催型钯催化剂反应实例之一化剂反应实例之一 202.2 钯催化剂钯催化剂B. P. Fors, P. Krattiger, E. Strieter and S. L. Buchwald, Org. Lett., 2019, 10, 3505–3508.Buchwald coupling Reaction Pd(OAc)2在在H2O作用作用下被还原为下被还原为Pd(0) 212.3 溶剂溶剂Buchwald coupling Reactionl甲苯：常用试剂之一，对碘代芳烃反应尤其突出；甲苯：常用试剂之一，对碘代芳烃反应尤其突出；l1,4-二氧六环：常用试剂之一，由于其自身毒性，有时二氧六环：常用试剂之一，由于其自身毒性，有时会用会用Bu2O代替；代替；l叔丁醇也会被用到，如果反应需要更高温度，可用叔叔丁醇也会被用到，如果反应需要更高温度，可用叔戊醇代替；戊醇代替；l反应体系除氧会比较好些，但是对无水条件不是很苛反应体系除氧会比较好些，但是对无水条件不是很苛刻，有时反应会在含水体系中做。
刻，有时反应会在含水体系中做 222.4 碱碱Buchwald coupling Reaction 232.4 碱碱Buchwald coupling Reaction 243 反反应底物底物•3.1 亲电试剂•3.2 亲核核试剂：芳香胺：芳香胺类•3.3 亲核核试剂：脂肪胺：脂肪胺•3.4 亲核核试剂：：酰胺胺类•3.5 亲核核试剂：： NH杂环•3.6亲核核试剂：二苯甲：二苯甲脒和和肼类Buchwald coupling Reaction 25Buchwald coupling Reaction 263.1 亲电试剂亲电试剂反应活性：反应活性：I > Br >> Cl？？J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 12898–12899.Buchwald coupling Reaction 273.1 亲电试剂亲电试剂反应活性：反应活性：I > Br >> Cl？？J. Am. Chem. Soc., 2009, 131, 12898–12899.Conclusion:氧化加成：氧化加成：Br or I > ClTransmetalation rate: Cl>Br>IBuchwald coupling Reaction 283.1 亲电试剂亲电试剂碘代物碘代物成为成为C-N偶联反应中较难反应的底物之一偶联反应中较难反应的底物之一J. Am. Chem. Soc.,2009, 131, 5766–5768 甲苯是碘代物甲苯是碘代物C-N反应较反应较好的溶剂，因为它对好的溶剂，因为它对I负负离子的溶解性最小离子的溶解性最小Buchwald coupling Reaction 293.1 亲电试剂亲电试剂 ArOTfTetrahedron Lett., 2019, 38, 6363–6366 ArOTf较易水解，生产较易水解，生产副产品副产品ArOHBuchwald coupling Reaction 303.1 亲电试剂亲电试剂 ArONf Nf: O(CF2)3CF3, 比比OTf水解速度慢水解速度慢J. Org. Chem.,2019, 71, 430–433Buchwald coupling Reaction 313.1 亲电试剂亲电试剂 J. Am. Chem. Soc., 2019, 125, 6653–6655 将反应底物从的卤代芳烃拓展到将反应底物从的卤代芳烃拓展到芳香酚类芳香酚类Buchwald coupling Reaction 323.1 亲电试剂亲电试剂 ArOMs强碱会使强碱会使ArOMs水解水解J. AM. CHEM. SOC. 2019, 130, 13552–13554 ArOMs的原子经济性更好，但是它也的原子经济性更好，但是它也更难发生氧化加成反应更难发生氧化加成反应Buchwald coupling Reaction 333.1 亲电试剂亲电试剂 ArOMs H2O的加入很重要，将的加入很重要，将Pd(OAc)2还原成活性还原成活性Pd(0)中间体，中间体，Org. Lett.2019, 10, 3505Org. Lett., 2019, 12,2350–2353Buchwald coupling Reaction 343.1 亲电试剂：亲电试剂： 杂环芳烃杂环芳烃 较难反应的一类底物：氧化加成或者还原消去环节会出问题；杂原子的存在较难反应的一类底物：氧化加成或者还原消去环节会出问题；杂原子的存在会和活性会和活性Pd(0)中间体络合而使催化剂中毒失活。
中间体络合而使催化剂中毒失活•Q. L. Shen, S. Shekhar, J. P. Stambuli and J. F. Hartwig, Angew.Chem., Int. Ed., 2019, 44, 1371–1375•Q. Shen, T. Ogata and J. F. Hartwig, J. Am. Chem. Soc., 2019, 130,6586–6596Buchwald coupling Reaction 353.1 亲电试剂：亲电试剂： 杂环芳烃杂环芳烃J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174Buchwald coupling Reaction 363.1 亲电试剂：亲电试剂： 杂环芳烃杂环芳烃Org. Lett., 2019, 7,3965–3968Buchwald coupling Reaction 373.2 亲核试剂：亲核试剂： 芳香胺类芳香胺类J. AM. CHEM. SOC. 2009, 131, 17423–174291L1Buchwald coupling Reaction 胺基和酚基共存情况下，用胺基和酚基共存情况下，用钯化学可以选择性的反应到钯化学可以选择性的反应到胺基上胺基上 383.2 亲核试剂：亲核试剂：芳香胺类芳香胺类 要实现酰胺进行反要实现酰胺进行反应，而苯胺不参与应，而苯胺不参与反应可以用反应可以用Cu催催化反应进行化反应进行J. AM. CHEM. SOC. 2019, 125, 6653-6655Buchwald coupling Reaction 393.2 亲核试剂：亲核试剂：芳香胺类芳香胺类Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 45, 6523 –6527Buchwald coupling Reaction 对于这种碱性较弱的杂对于这种碱性较弱的杂环胺类也具有较高的催环胺类也具有较高的催化活性化活性 403.2 亲核试剂：亲核试剂：芳香胺类芳香胺类Chem. Sci., 2019, 2, 57–68Buchwald coupling Reaction BrettPhos对于这类碱性较弱对于这类碱性较弱的芳香杂环胺类也具有较高的芳香杂环胺类也具有较高的催化活性的催化活性 413.2 亲核试剂：亲核试剂：芳香胺类芳香胺类Chem. Sci., 2019, 2, 57–68Buchwald coupling Reaction RuPhos对于对于2级胺具有较级胺具有较高的催化活性和选择性高的催化活性和选择性 423.2 亲核试剂：亲核试剂：芳香胺类芳香胺类Chem. Sci., 2019, 2, 57–68Buchwald coupling Reaction 要得到三芳基取代胺可以要得到三芳基取代胺可以用用RuPhos，收率较高，收率较高 433.2 亲核试剂：亲核试剂：芳香胺类芳香胺类J. Org. Chem., 2000, 65, 5327–5333Buchwald coupling Reaction JohnPhos也可以催化也可以催化“一锅煮一锅煮”反应得到三芳反应得到三芳基取代胺基取代胺 443.3 亲核试剂：亲核试剂：脂肪胺类脂肪胺类J. AM. CHEM. SOC. 2019, 130, 13552–13554Buchwald coupling Reaction BrettPhos是目前催是目前催化脂肪胺和卤代芳化脂肪胺和卤代芳烃活性最高的催化烃活性最高的催化剂，另外它对剂，另外它对1级胺级胺的反应选择性极高的反应选择性极高 453.3 亲核试剂：亲核试剂：脂肪胺类脂肪胺类J. AM. CHEM. SOC. 2019, 130, 13552–13554 在在2级胺共存的情况下选择性的反应在级胺共存的情况下选择性的反应在1级胺上级胺上Buchwald coupling Reaction 463.3 亲核试剂：亲核试剂：脂肪胺类脂肪胺类Chem. Sci., 2019, 2, 57 含有质子性官能团可以在不被保护的情况下参含有质子性官能团可以在不被保护的情况下参与反应，与反应，BrettPhos对于对于1级胺的选择性很好级胺的选择性很好Buchwald coupling Reaction 473.3 亲核试剂：亲核试剂：脂肪胺类脂肪胺类J. AM. CHEM. SOC. 2019, 125, 6653-6655Buchwald coupling Reaction 芳香胺脂肪胺共存情芳香胺脂肪胺共存情况下，使用钯催化剂况下，使用钯催化剂可以选择性的反应在可以选择性的反应在芳香胺上芳香胺上 483.3 亲核试剂：亲核试剂：脂肪胺类脂肪胺类4 RuPhosChem. Sci., 2019, 2, 57Buchwald coupling Reaction RuPhos对于对于2级胺的选择性很好，催化活级胺的选择性很好，催化活性也很高，性也很高，5员环和员环和6员环的反应活性较好员环的反应活性较好 493.3 亲核试剂：亲核试剂：脂肪胺类脂肪胺类4 RuPhosChem. Sci., 2019, 2, 57Buchwald coupling Reaction 非环状非环状2级胺容易发生级胺容易发生β-H消去反应，消去反应，RuPhos是此类是此类反应的较好配体反应的较好配体 503.3 亲核试剂：亲核试剂：脂肪胺类脂肪胺类Tetrahedron Letters 50 (2009) 3672–3674Buchwald coupling Reaction 二甲胺较难反应，二甲胺较难反应，遇到此类反应可以遇到此类反应可以选择选择2和和5 513.4 亲核试剂：亲核试剂：酰胺类酰胺类J. AM. CHEM. SOC. 2019, 125, 6653-6655Buchwald coupling Reaction 酰胺类的酰胺类的C-N偶联反应一般是选择偶联反应一般是选择Cu催化，在这里，催化，在这里，Buchwald配体也可以实现这一类反应配体也可以实现这一类反应 523.4 亲核试剂：亲核试剂：酰胺类酰胺类Tetrahedron 65 (2009) 6576–6583Buchwald coupling Reaction 配体配体6是目前是目前1级酰级酰胺催化反应活性最胺催化反应活性最高的配体，高的配体，H2O的的加入有效的促使加入有效的促使Pd(0)中间体的生成中间体的生成 533.4 亲核试剂：亲核试剂：酰胺类酰胺类Org. Lett., 2019, 12,2350–2353Buchwald coupling Reaction 配体配体6可以实现可以实现ArOMs的反应，大大的反应，大大拓展了反应底物拓展了反应底物 543.4 亲核试剂：亲核试剂：酰胺类酰胺类J. Am.Chem. Soc., 2009, 131, 16720–16734.Buchwald coupling Reaction L10能有效的促使能有效的促使2级酰级酰胺的胺的C-N偶联反应，在偶联反应，在此反应中要加入分子筛此反应中要加入分子筛除水，水的存在可能会除水，水的存在可能会导致酰胺水解。
导致酰胺水解 553.5 亲核试剂：亲核试剂：NH杂环类杂环类Org. Lett., 2000, 2,1403–1406Buchwald coupling Reaction 这三个配体适用于吲这三个配体适用于吲哚的哚的C-N偶联反应偶联反应 563.5 亲核试剂：亲核试剂：NH杂环类杂环类Buchwald coupling Reaction 后来发现后来发现XPhos对吲对吲哚类化合物也具有较哚类化合物也具有较好的催化活性好的催化活性J. Am. Chem. Soc., 2019, 125, 6653–6655. 573.5 亲核试剂：亲核试剂：NH杂环类杂环类Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 45, 6523 –6527Buchwald coupling Reaction tBuXPhos对于吲唑对于吲唑和吡唑类的和吡唑类的C-N反应反应具有较好的催化作用具有较好的催化作用 583.5 亲核试剂：亲核试剂：NH杂环类杂环类Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 45, 6523 –6527Buchwald coupling Reaction L5对于咪唑和苯并对于咪唑和苯并咪唑类化合物具有较咪唑类化合物具有较高的催化活性高的催化活性 593.6 亲核试剂：亲核试剂：二苯甲酮亚胺和二苯甲酮腙二苯甲酮亚胺和二苯甲酮腙Tetrahedron Lett., 2009, 50, 1582–1585Ph2CNH在用之前最好蒸馏一下在用之前最好蒸馏一下Buchwald coupling Reaction 603.6 亲核试剂：亲核试剂：二苯甲酮亚胺和二苯甲酮腙二苯甲酮亚胺和二苯甲酮腙Org. Lett., 2019, 7, 1169–1172.Buchwald coupling Reaction 另外一种合成另外一种合成芳胺的方法芳胺的方法 613.6 亲核试剂：亲核试剂：二苯甲酮亚胺和二苯甲酮腙二苯甲酮亚胺和二苯甲酮腙J. Am. Chem. Soc., 2019,121, 10251–10263Adv. Synth. Catal., 2019,347, 773–782Buchwald coupling Reaction 624.1 优化条件的指化条件的指导Buchwald coupling Reaction 634.1 优化条件的指化条件的指导Buchwald coupling Reaction 644.2 反反应条件条件汇总Buchwald coupling ReactionL1-L10 见本见本PPT第第9页，页，1-5钯催化剂见本钯催化剂见本PPT第第18页页 654.2 反反应条件条件汇总Buchwald coupling Reaction 664.2 反反应条件条件汇总Buchwald coupling Reaction 67Buchwald coupling Reaction 68Buchwald coupling Reaction 69Buchwald coupling ReactionThe EndThanks! 。