丙肝新药索非布韦片|Sovaldi(Sofosbuvir Tablets)2014 年 1 月 17 日，丙肝新药 Sovaldi（sofosbuvir，400mg 片剂）获欧盟批准，作为抗病毒治疗方 案的一部分，用于慢性丙型肝炎（HCV）成人感染者的治疗Sovaldi为每日一次的口服核苷类似物聚合 酶抑制剂，此次批准，为该药在整个欧盟的上市铺平了道路［棣华健康］此前，Sovaldi已于2013年11月获得了欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）建议 批准的积极意见CHMP通过加速审批程序对Sovaldi上市许可申请（MAA）进行了评估，该药MAA由6 个 III 期研究（NEUTRINO, FISSION, POSITRON, FUSION, VALENCE, PHOTON-1）的数据支 持在美国，Sovaldi已于2013年12月6获FDA批准，该药是首个获批可用于C型肝炎全口服治疗方案 的药物，在用于特定基因型慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素（IFN ）的需求具体而言，FDA已批准sofosbuvir联合利巴韦林（ribavirin）用于基因型2和基因型3慢性丙型肝炎（h epatitis C）成人患者的治疗。
同时，FDA还批准sofosbuvir联合聚乙二醇干扰素（PEG-IFN）和利巴 韦林，用于基因型1和基因型4慢性丙型肝炎初治（treat-naive）成人患者的治疗在欧洲和世界各地，慢性丙型肝炎（HCV）是导致肝癌和肝移植的主要原因当前的HCV护理标准涉及 长达48周的含聚乙二醇干扰素（peg-IFN） /利巴韦林（RBV）方案这些方案并不总是有效，而且具有 显著的副作用，并与其他药物具有用药禁忌在欧洲，许多患者被认为不适合当前的治疗方案适应证和用途SOVALDI是一种丙型肝炎病毒（HCV）核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂适用为慢性丙型肝炎（CHC）感染 的治疗作为组合抗病毒治疗方案的一个组分1） SOVALDI疗效已在有HCV基因型1, 2, 3或4感染受试者中被确定，包括有肝细胞癌符合米兰［M ilan］标准（等待肝移植）和有HCV/HIV-1共-感染受试者剂量和给药方法（1）一片400 mg 片每天 1 次有或无食物服用2)应与利巴韦林［ribavirin］联用或与聚乙二醇化干扰素［pegylated干扰素］和利巴韦林联用为CHC 的治疗建议联合治疗：HCV单独一感染和HCV/HH d共-感染洽疔时间基因型】或4SOVALDI ■+艸皆于找素a +利巴韦林12周基阖星2SO^ ALOT +利巴韦林12周基因型3SQVALIM+刑巴韦林24周(3) SOVALDI与利巴韦林联用共24周干扰素不合格可被考虑为被基因型1感染CHC患者。
4) 在有肝细胞癌等待肝移植直至48 周或直至肝移植患者应被与联用利巴韦林为 CHC 的治疗，以先发 生为准5) 对有严重肾受损或肾病终末期患者不能建议剂量剂型和规格片：400mg禁忌证(1) 当与聚乙二醇干扰素a/利巴韦林或单独利巴韦林联用时，对聚乙二醇干扰素a和/或利巴韦林的所 有禁忌证也都应用于 SOVALDI 联合治疗2) 因为利巴韦林可能引起出生缺陷和胎儿死亡，在妊娠妇女和男性其女性伴侣妊娠时禁忌 SOVALDI 与聚乙二醇干扰素a/利巴韦林或利巴韦林联用警告和注意事项 妊娠：利巴韦林可能致出生缺陷和胎儿死亡和动物研究已证明干扰素有流产效应；女性患者和男性患者的 女性伴侣避免妊娠治疗开始前患者必须有一个阴性妊娠测试，使用至少 2 种有效非激素避孕方法和每月 妊娠测试不良反应 SOVALDI 与利巴韦林联用观察到最常见不良事件(发生率大于或等于 20%，所有级别)是疲乏和头痛 SOVALDI 与聚乙二醇干扰素 a 和利巴韦林联用观察到最常见不良事件是疲乏，头痛，恶心，失眠和贫血 药物相互作用药物是强肠道P-gp诱导剂(如，利福平［rifampin］,圣约翰草［St. John's wort］)可能改变sofosbuvir 的浓度。
对潜在药物-药物相互作用使用前咨询完整咨询资料)特殊人群中使用(1) 有 HCV/HIV-1 共-感染患者: 曾研究安全性和疗效2) 有肝细胞癌等待肝移植患者: 曾研究安全性和疗效1 临床试验的描述在五项3期试验在共计1724例有基因型1至6慢性丙型肝炎(CHC)HCV单-感染受试者和1项 3 期试验在 223 例有基因型 1，2 或 3 CHCHCV/HIV-1 共-感染受试者中评价 SOVALDI 的安全性 和疗效在五项 HCV 单-感染受试者试验中，一项是在治疗过受试者有 CHC 基因型 1，4，5 或 6与聚乙二醇干扰素a 2a和利巴韦林联用中进行和其他四项有CHC基因2或3型受试者与 利巴韦林联用，包括一项在未治疗过受试者，一项在干扰素不能耐受，不合格或不愿意受试 者，一项在既往用基于干扰素方案治疗受试者，和一项在所有不管既往治疗史或采用干扰素 能力受试者中进行试验在 HCV/HIV-1 共-感染受试者与利巴韦林联用有 CHC 基因 1 型在未治 疗过受试者和所有有 CHC 基因 2 或 3 型不管既往治疗史或采用干扰素能力的受试者中进行试 验在这些试验中受试者有代偿性肝脏疾病包括肝硬变。
SOVALDI被给予剂量400 mg每天1 次利巴韦林(RBV)剂量是基于体重［weight-based］在1000-1200 mg每天分兩剂给药当与 SOVALDI联用，而 聚乙二醇干扰素a 2a剂量，如适用时，为180卩g每周在每个试验治疗 时间固定和不是由受试者的 HCV RNA 水平指导(无反应指导算法) 在临床试验期间用 COBASTaqMan HCV测试(版本2.0),为与高纯系统使用，测量血浆HCV RNA值分析的定量低限(LLOQ) 为25 IU/mL主要终点为持续病毒学反应(SVR),被定义为在治疗结束后第12周时HCV RNA 低于LLOQ2在有CHC基因1或4型受试者中临床试验未治疗过成年 一NEUTRINO (研究110)NEUTRINO是一项在有HCV基因1, 4, 5或6型感染未治疗过受试者中开放，单臂试验评价用 SOVALD与聚乙二醇干扰素a 2a和利巴韦林联合治疗12周，与预先指定的历史对照比较 被治疗受试者(N=327)有中位年龄54岁(范围：19至70)； 64%受试者为男性；79%为白人，17% 为黑人；14%为西班牙或拉丁美洲裔；平均体重指数为29 kg/m2(范围：18至56 kg/m2) ； 78% 有基线HCV RNA大于6 log10 IU/mL； 17%有肝硬变；89%有HCV基因1型；9%有HCV基因4 型和2%有HCV基因5或6型。
表8展示对SOVALDI +聚乙二醇干扰素a +利巴韦林治疗组 的反应率表8在研究NELTRINO中的反应率SOVALDI + Pcg-IFX u + RBV 12周总体SVR90% (195/327)基因型卩89% (261/292)基因型畑92% (2(16/225)X2 % (54/66}塞0S4%% (27.28}对无$¥址受试者结局用-洽疗病埠学处敷(1/3279% (2S/326)箕他"1% (4/327)a.包括7例受试者有墓因合或G型感染°1). 一例受试者有基因1加汕型混合感染c. 对复发的分母是在其用■治疗末次评估时有HCV 在>ELTRl>iO试验选定亚组的持续病壽学反应S\ R率SOVALDI + Ptg-IFN a + RBV U周肝硬变否92% (252/273)是SO% (43/54)种族黑人S7% (47/54)非黑人9【% U4S/273)多基线因子基因型 1、Metavir F3/F4*f 维化，IL2财非-C/C, 71 % (37/52)IK V RNA >8(H)JI00 IU/mL在有基线IL28B C/C等位基因受试者中SVR率为98%(93/95)和在有基线IL28B非-C/C等位基 因受试者中为87% (202/232)。
在NEUTRINO中有多个基线因子传统上伴随对基于干扰素治疗反应较低受试者在既往聚乙二 醇化干扰素和利巴韦林治疗失败患者中估计的反应率将接近观察反应率（表9）在 NEUTRINO 试验中在基因1型受试者有IL28B非-C/C等位基因，CV RNA >800,000 IU/mL和Metavir F3/F4 纤维化持续病毒学反应SVR率为71% （37/52）.3、在有基因型2或3 CHC受试者临床试验未治疗过成年 一FISSION（研究1231）FISSION是在有HCV基因2和3型未治疗过受试者的一项随机化，开放，阳性-对照试验评价 用SOVALDI和利巴韦林治疗12周与of用聚乙二醇干扰素a 2a和利巴韦林治疗24周比较 在SOVALDI +利巴韦林和聚乙二醇干扰素a 2a +利巴韦林臂组利巴韦林所用剂量分别为基 于体重1000-1200 mg每天和800 mg每天不管体重受试者被以1:1比例随机化和stratified 按肝硬变分层（存在相比缺乏）,HCV基因型（2相比3）和基线HCV RNA水平（<6 log10IU/mL相 比±6 loglOIU/mL）被纳入有HCV基因2或3型受试者比值约为1:3。
被治疗受试者（N=499）有中位年龄50岁（范围：19至77）； 66%受试者为男性；87%为白人，3% 为黑人； 14%为西班牙或拉丁美洲；均数体重指数为28 kg/m2 （范围： 17至52 kg/m2） ； 57% 有 基线HCV RNA水平大于6 log10 IU/mL； 20%有肝硬变;72%有HCV基因3型表10展示对SOVALDI +利巴韦林和聚乙二醇干扰素 a + 利巴韦林治疗组的反应率表10在研究FISSIO、中反应率SOVALDI + RBV 12 周卩eg・IF弭a + RBV 24周N=256aN=243a总体S¥R67% (171/256)67% (162/243)治疗差别103% (95% Cl：-7.5%$ 8.0%)基園2型(69/73)78% (S2/67)基囲3型56% (102/183)63% (110/176)对受试着无局禺•治疗病秦学失败<1% (1/256)7% (18/243)复壁3ft% (76/252}21% (46/217)基因2型5% (4/73)1?% (9/62)基因3型40% (72/179)24% (37/155)其他"3% (»/256)7% (17/243)'包拾三例受试者有重组的基園Ml型HCA易染口■对预先指定分层因子调整。
「对夏发的分榇是在用未次-治疗评牯时有HCV R>A