药物排泄药物排泄 Main Contentsn第一节第一节 药物的肾排泄药物的肾排泄n第二节第二节 药物的胆汁排泄药物的胆汁排泄n第三节第三节 药物的其他排泄途径药物的其他排泄途径 药物的排泄药物的排泄n排泄是指体内原型药物或其代谢物排出排泄是指体内原型药物或其代谢物排出体外的过程；体外的过程；n排泄最主要的途径是肾脏排泄，其次是排泄最主要的途径是肾脏排泄，其次是胆汁排泄；胆汁排泄；n另外，药物及其代谢产物还可通过汗腺、另外，药物及其代谢产物还可通过汗腺、唾液腺、乳腺等途径排泄唾液腺、乳腺等途径排泄n挥发性药物还可通过呼吸系统排出体外挥发性药物还可通过呼吸系统排出体外 n药物的排泄与药效、药效维持时间及药药物的排泄与药效、药效维持时间及药物毒副作用等密切相关当药物的排泄物毒副作用等密切相关当药物的排泄速度增大时，血中药物量减少，药效降速度增大时，血中药物量减少，药效降低甚至不能产生药效由于药物相互作低甚至不能产生药效由于药物相互作用或疾病等因素使排泄速度降低时，血用或疾病等因素使排泄速度降低时，血中药物量增大，此时如果不调整剂量，中药物量增大，此时如果不调整剂量，往往会产生副作用，甚至出现中毒现象。
往往会产生副作用，甚至出现中毒现象 第一节第一节 药物的肾排泄药物的肾排泄n药物在体内最后的过程是排泄药物在体内最后的过程是排泄(excretion)(excretion)，肾脏是主要排泄器官肾脏是主要排泄器官n肾小球是动静脉交汇的毛细血管团，这肾小球是动静脉交汇的毛细血管团，这部分毛细血管血压较其它部位高，又有部分毛细血管血压较其它部位高，又有较大的微孔，因此除血细胞和蛋白等高较大的微孔，因此除血细胞和蛋白等高分子外，一般物质都可滤过，输入肾小分子外，一般物质都可滤过，输入肾小管 第一节第一节 药物的肾排泄药物的肾排泄n随着原尿水分的回收，药物浓度上升随着原尿水分的回收，药物浓度上升当超过血浆浓度时，那些极性低、脂溶当超过血浆浓度时，那些极性低、脂溶性大的药物反向血浆扩散（再吸收），性大的药物反向血浆扩散（再吸收），排泄较少也较慢排泄较少也较慢n只有那些经过生物转化的极性高、水溶只有那些经过生物转化的极性高、水溶性代谢物不被再吸收而顺利排出性代谢物不被再吸收而顺利排出 药物的排泄药物的排泄n n 1. 1. 肾排泄肾排泄 n 肾小球滤过：无选择性；肾小球滤过：无选择性；n 肾小管重吸收：被动扩散和主动转运过程；肾小管重吸收：被动扩散和主动转运过程；n 肾小管分泌肾小管分泌 ：主动转运过程：主动转运过程n总的排泄率可表示为总的排泄率可表示为: :n药物肾排泄药物肾排泄= =药物滤过药物滤过+ +药物分泌药物分泌- -药物重吸收药物重吸收n nA A 肾小球滤过肾小球滤过nB B 肾小管主动分泌和重吸收肾小管主动分泌和重吸收 肾小球滤过肾小球滤过n肾小球毛细血管内皮极薄，上面分布着肾小球毛细血管内皮极薄，上面分布着很多直径约很多直径约6-10nm6-10nm的小孔，药物可以以的小孔，药物可以以膜孔扩散方式滤过。
膜孔扩散方式滤过n肾小球仅滤过分子量相当于或小于白蛋肾小球仅滤过分子量相当于或小于白蛋白分子量大小的分子通过，血浆蛋白结白分子量大小的分子通过，血浆蛋白结合率高的药物排泄较慢此外药物所带合率高的药物排泄较慢此外药物所带电荷也影响电荷也影响, ,因为肾小球滤过膜表面覆因为肾小球滤过膜表面覆盖着一层带负电荷的黏多糖盖着一层带负电荷的黏多糖. . n肾小球滤过率肾小球滤过率n单位时间内单位时间内( (每分钟每分钟) )两肾生成的超滤液两肾生成的超滤液量称为肾小球滤过率量称为肾小球滤过率(GFR)(GFR)n在生理情况下，肾小球在生理情况下，肾小球滤过率滤过率（（GFRGFR））约为约为125ml/min125ml/min，有性别和动物种属差，有性别和动物种属差异 肾血液供应对肾小球滤过率的影响肾血液供应对肾小球滤过率的影响n肾小球滤过速度不仅依赖于毛细血管的肾小球滤过速度不仅依赖于毛细血管的通透性，也取决于肾小球的有效滤过压通透性，也取决于肾小球的有效滤过压肾血流量增加时有效滤过压和滤过面积肾血流量增加时有效滤过压和滤过面积增加增加, ,滤过滤增加滤过滤增加. .血浆蛋白结合对药物肾小球滤过的影响血浆蛋白结合对药物肾小球滤过的影响 与血浆蛋白结合的药物不能被肾小球与血浆蛋白结合的药物不能被肾小球滤过滤过. .游离的原形药物和代谢物可滤过游离的原形药物和代谢物可滤过 肾小管重吸收肾小管重吸收n是指肾小管上皮细胞将小管液中的水分和某是指肾小管上皮细胞将小管液中的水分和某些溶质些溶质, ,部分地或全部地转运到血液中的过程部分地或全部地转运到血液中的过程n肾小球滤过的大部分液体被吸收。
同样，溶肾小球滤过的大部分液体被吸收同样，溶解于血浆中的机体必须成分和药物等，也反解于血浆中的机体必须成分和药物等，也反复进行滤过和重吸收复进行滤过和重吸收n葡萄糖、氨基酸、维生素和大量氯化钠都被葡萄糖、氨基酸、维生素和大量氯化钠都被肾小管的上皮细胞吸收，并转移到附近的血肾小管的上皮细胞吸收，并转移到附近的血管中去 肾小管重吸收方式肾小管重吸收方式n肾小管重吸收也有主动转运和被动扩散肾小管重吸收也有主动转运和被动扩散两种机制；两种机制；n主动转运主要发生于许多内源性物质；主动转运主要发生于许多内源性物质；n例如葡萄糖、氨基酸、小肽等例如葡萄糖、氨基酸、小肽等n绝大多数药物的重吸收是被动扩散机制；绝大多数药物的重吸收是被动扩散机制； 影响肾小管重吸收的因素影响肾小管重吸收的因素n药物的脂溶性、药物的脂溶性、pKapKa、尿量和尿的、尿量和尿的pHpH影影响肾小管重吸收的程度响肾小管重吸收的程度n1. 1. 药物脂溶性大，重吸收程度高；药物脂溶性大，重吸收程度高；n2. 2. 药物的药物的pKapKa和尿液和尿液pHpH影响药物解离的影响药物解离的程度及药物分子型和离子型的比例；程度及药物分子型和离子型的比例；n n按照按照pHpH分配假说，分配假说，弱酸性药物在碱弱酸性药物在碱性尿液再吸收少，排泄快；在酸性性尿液再吸收少，排泄快；在酸性尿液中再吸收多，排泄慢；弱碱性尿液中再吸收多，排泄慢；弱碱性药物则相反。
药物则相反n碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物再吸收，加速其排泄，阻止药物再吸收，加速其排泄，n这是药物中毒常用的解毒方法这是药物中毒常用的解毒方法 n例如，苯巴比妥是一弱酸，给予碳酸例如，苯巴比妥是一弱酸，给予碳酸氢钠使尿碱化，即可使其排泄增加氢钠使尿碱化，即可使其排泄增加n水杨酸类如与碳酸氢钠同服，其排泄水杨酸类如与碳酸氢钠同服，其排泄亦可增加，血浓度则随之减低亦可增加，血浓度则随之减低 n尿液酸碱度对弱酸性（水杨酸）及弱碱性尿液酸碱度对弱酸性（水杨酸）及弱碱性（苯丙胺）药物在肾小管内再吸收的影响（苯丙胺）药物在肾小管内再吸收的影响 n 3. 3. 尿量尿量n 大部分药物按照被动扩散过程进大部分药物按照被动扩散过程进行重吸收；尿量增大，则药物浓度降行重吸收；尿量增大，则药物浓度降低，重吸收降低；低，重吸收降低；n增加尿量促进肾排泄是临床常用的解增加尿量促进肾排泄是临床常用的解毒手段；若能同时考虑尿液毒手段；若能同时考虑尿液pHpH对药物对药物解离的影响，减少重吸收，则解毒效解离的影响，减少重吸收，则解毒效果会更好。
果会更好 肾小管主动分泌肾小管主动分泌n肾小管分泌是将药物转运至尿中排泄，肾小管分泌是将药物转运至尿中排泄，是主动转运过程是主动转运过程n肾小管和集合管上皮细胞除了重吸收肾小管和集合管上皮细胞除了重吸收机体需要的物质外，还可将自身代谢机体需要的物质外，还可将自身代谢产生的物质，以及进入人体的某些物产生的物质，以及进入人体的某些物质通过分泌过程排入小管液，保证机质通过分泌过程排入小管液，保证机体环境相对稳定体环境相对稳定 肾小管主动分泌肾小管主动分泌n例如许多有机弱酸性和弱减性药物在例如许多有机弱酸性和弱减性药物在近曲小管由载体主动转运入肾小管，近曲小管由载体主动转运入肾小管，排泄较快排泄较快n肾小管分泌的特征肾小管分泌的特征（（1 1）需要载体）需要载体（（2 2）需要能量（）需要能量（3 3）由低浓度向高浓）由低浓度向高浓度逆浓度梯度转运度逆浓度梯度转运 肾小管分泌肾小管分泌n（（4 4）存在竞争抑制（）存在竞争抑制（5 5）有饱和现象）有饱和现象（（6 6）血浆蛋白结合率一般不影响肾小）血浆蛋白结合率一般不影响肾小管分泌速度管分泌速度n从肾小管分泌的药物主要为有机酸和从肾小管分泌的药物主要为有机酸和有机碱，他们通过两种不同机制进行有机碱，他们通过两种不同机制进行分泌分泌 肾小管分泌肾小管分泌n（（1 1）有机酸）有机酸 有机酸的分泌主要通过有机酸的分泌主要通过阴阴离子分泌机制离子分泌机制进行，故阴离子分泌机制进行，故阴离子分泌机制也称为有机酸分泌机制。
以对氨基马尿也称为有机酸分泌机制以对氨基马尿酸（酸（PAHPAH）为代表，也可称为）为代表，也可称为PAHPAH机制n（（2 2）有机碱）有机碱 有机碱的分泌通过有机碱的分泌通过阳离子阳离子分泌机制分泌机制进行，故阳离子分泌机制也称进行，故阳离子分泌机制也称为有机碱分泌机制为有机碱分泌机制 肾小管分泌肾小管分泌n属于同一分泌机制的药物间可能有竞属于同一分泌机制的药物间可能有竞争性抑制争性抑制n例如丙磺舒抑制青霉素主动分泌，使例如丙磺舒抑制青霉素主动分泌，使后者排泄减慢，药效延长并增强后者排泄减慢，药效延长并增强 肾清除率肾清除率 肾清除率表示肾脏在单位时间内肾清除率表示肾脏在单位时间内(min)(min)将多少量将多少量(ml)(ml)血浆中的某物质全部清除血浆中的某物质全部清除而由尿排出，常以而由尿排出，常以ml/minml/min表示n清除率对于了解肾脏各部位的功能很有清除率对于了解肾脏各部位的功能很有帮助以公式表示如下帮助以公式表示如下：： nClr-Clr-清除率清除率(ml/min)(ml/min)nV-V-每分钟尿量每分钟尿量(ml/min)(ml/min)nU-U-尿中测定物质的浓度尿中测定物质的浓度(mg/L)(mg/L)nC-C-血中测定物质的浓度血中测定物质的浓度(mg/L)(mg/L) 肾清除率是检查肾功能的一项重要方法。
肾清除率是检查肾功能的一项重要方法它表示肾脏对血液里某物质的清除能它表示肾脏对血液里某物质的清除能力，还可以了解肾血流量和重吸收等方力，还可以了解肾血流量和重吸收等方面的情况面的情况 当药物的尿排泄率与血浆药物浓度成比当药物的尿排泄率与血浆药物浓度成比例时，其排泄率为例时，其排泄率为 肾排泄率（每分钟肾排泄量）肾排泄率（每分钟肾排泄量） = =血浆浓度（血浆浓度（C C））××CLCLr r 肾清除率与肾功能肾清除率与肾功能:影响因素包括血浆药影响因素包括血浆药物浓度、药物物浓度、药物-血浆蛋白结合率、尿液的血浆蛋白结合率、尿液的酸碱度、尿量和肾脏疾病状态滤过药酸碱度、尿量和肾脏疾病状态滤过药物仅为未与蛋白结合的药物物仅为未与蛋白结合的药物当肾小球的滤过能力由于疾病的影响减当肾小球的滤过能力由于疾病的影响减弱时，主要依靠此机制排泄的药物排泄弱时，主要依靠此机制排泄的药物排泄量减少，药物的半衰期延长量减少，药物的半衰期延长 第二节 药物的胆汁排泄n胆汁排泄是肾外排泄中最主要的途径胆汁排泄是肾外排泄中最主要的途径这是一个主动分泌过程这是一个主动分泌过程能从胆汁分泌能从胆汁分泌的药物需具备几个条件：的药物需具备几个条件：n1.1.能主动分泌能主动分泌;2.;2.药物是极性物质药物是极性物质;3.;3.相相对分子量超过对分子量超过300300n分子量分子量300300以上并有极性基团的药物主要以上并有极性基团的药物主要从肝进入胆汁排泄。
从肝进入胆汁排泄 第二节 药物的胆汁排泄n胆汁排泄对于因为极性太强而不能在肠胆汁排泄对于因为极性太强而不能在肠内重吸收的有机阴离子和阳离子是重要内重吸收的有机阴离子和阳离子是重要的消除机制的消除机制n药物从胆汁中消除有三种形式，即原形药物从胆汁中消除有三种形式，即原形药物、葡萄糖醛酸结合物及谷胱甘肽结药物、葡萄糖醛酸结合物及谷胱甘肽结合物 药物胆汁排泄机制药物胆汁排泄机制n向胆汁转运的药物也是一种通过细胞膜的向胆汁转运的药物也是一种通过细胞膜的转运现象转运机制也有被动扩散和主动转运现象转运机制也有被动扩散和主动转运等n从胆汁排泄的被动转运从胆汁排泄的被动转运，包括两种途径：，包括两种途径：膜孔扩散，细胞膜类脂质扩散它的扩散膜孔扩散，细胞膜类脂质扩散它的扩散速度受药物分子大小、脂溶性等因素影响速度受药物分子大小、脂溶性等因素影响当药物分子上存在极性强的基团时，胆汁当药物分子上存在极性强的基团时，胆汁排泄量就较多排泄量就较多 药物胆汁排泄机制药物胆汁排泄机制n胆汁排泄的主动转运胆汁排泄的主动转运也有饱和现象和竞也有饱和现象和竞争性抑制通过主动转运从胆汁排泄的争性抑制通过主动转运从胆汁排泄的药物，随着投药量的增大，血药浓度上药物，随着投药量的增大，血药浓度上升，达到饱和现象后，血液中药物的消升，达到饱和现象后，血液中药物的消除时间随着投药量的增加而延长。
除时间随着投药量的增加而延长 胆汁清除率胆汁清除率n胆汁中未被吸收的药物通过粪便排出体胆汁中未被吸收的药物通过粪便排出体外，其排泄率可用清除率来表示：外，其排泄率可用清除率来表示：n胆汁清除率胆汁清除率 = =胆汁排泄速度胆汁排泄速度/ /血浆药物血浆药物浓度浓度= =（胆汁流量（胆汁流量××胆汁药物浓度）胆汁药物浓度）/ /（血浆药物浓度）（血浆药物浓度） 影响药物胆汁排泄的因素影响药物胆汁排泄的因素n1.1.排泄机制的影响排泄机制的影响n2.2.水溶性影响水溶性影响n3.3.分子量影响分子量影响 2 2 肠肝循环肠肝循环 从胆汁中排出的药物从胆汁中排出的药物, ,先贮存在胆囊先贮存在胆囊中中, ,然后释放进入十二指肠然后释放进入十二指肠. .有些药物可有些药物可由小肠上皮细胞吸收由小肠上皮细胞吸收, ,有些在肝代谢为与有些在肝代谢为与葡萄糖醛酸结合后的代谢产物葡萄糖醛酸结合后的代谢产物, ,在肠道被在肠道被菌丛水解成母体药物而被重吸收菌丛水解成母体药物而被重吸收, ,这种经这种经胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物胆汁或部分经胆汁排入肠道的药物, ,在肠在肠道中又重新被吸收道中又重新被吸收, ,经门静脉又返回到肝经门静脉又返回到肝脏的现象脏的现象, ,称为肝肠循环。
称为肝肠循环 n从胆汁排泄进入小肠的药物中，某些从胆汁排泄进入小肠的药物中，某些具有具有脂溶性脂溶性的药物可被重吸收，的药物可被重吸收，n葡糖苷酸结合物则可被肠道微生物的葡糖苷酸结合物则可被肠道微生物的β-β-葡糖苷酸酶所水解并释放出原形药葡糖苷酸酶所水解并释放出原形药物，然后被重吸收，这也是肝肠循环物，然后被重吸收，这也是肝肠循环n已知已烯雌酚、消炎痛、氯霉素、红已知已烯雌酚、消炎痛、氯霉素、红霉素、吗啡等能形成肝肠循环霉素、吗啡等能形成肝肠循环 胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环 药物的双峰现象药物的双峰现象n肠肝循环不仅可增加药物体内滞留时间，肠肝循环不仅可增加药物体内滞留时间，n延长半衰期，延长半衰期，n某些药物还可因肠肝循环出现第二个血某些药物还可因肠肝循环出现第二个血药浓度高峰，成为双峰现象药浓度高峰，成为双峰现象 肠肝循环引起的双峰现象肠肝循环引起的双峰现象 肠肝循环的意义肠肝循环的意义n有肠肝循环的药物在体内能停留较长的时间有肠肝循环的药物在体内能停留较长的时间n若阻断肝肠循环，则能加速药物的排泄若阻断肝肠循环，则能加速药物的排泄n1.1.对药效及毒性影响对药效及毒性影响 这类药物若与某些药物这类药物若与某些药物合用，或改变制剂工艺，或因病理原因使肠肝合用，或改变制剂工艺，或因病理原因使肠肝循环情况发生变化，立即会影响到药效和毒性循环情况发生变化，立即会影响到药效和毒性n2.2.对给药间隔及合并用药的影响对给药间隔及合并用药的影响n3.3.对前药设计的意义对前药设计的意义 第三节第三节 药物的其他排泄途径药物的其他排泄途径n乳腺排泄、唾液、泪水或汗液排泄等。
乳腺排泄、唾液、泪水或汗液排泄等n乳汁乳汁pHpH略低于血浆，碱性药物可以自略低于血浆，碱性药物可以自乳汁排泄，哺乳婴儿可能受累乳汁排泄，哺乳婴儿可能受累n药物也可自唾液及汗液排泄药物也可自唾液及汗液排泄 n肺脏是某些挥发性药物的主要排泄途肺脏是某些挥发性药物的主要排泄途径，检测呼出气中的乙醇量是诊断酒径，检测呼出气中的乙醇量是诊断酒后驾车的快速简便的方法后驾车的快速简便的方法 44 。