丰汇生物制药文件文件名称持续稳定性考察管理规程颁发部门：化验室生效日期：第 1 页共5页起草/修订人：部门审核:批准人:目的：制订本规程的目的是考察原料或产品的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为产品生产、包装、贮存、运输条件和有效期确实定提供科学依据，以保障产品质量围：本标准适用于本公司在研新药的小试、中试，首次商业生产的新产品；经批准进展的有关工艺改良；重要原辅料变更；以与产品包装材料的变更等情况下对产品质量进展的稳定性考察责任：本文件由化验室负责起草，化验室主任审核，生产负责人批准，化验室负责本规程的实施正文：1稳定性考察原那么研发阶段：应进展全面的稳定性试验，以得到注册所需所有数据此数据用于证明环境因素对产品特性的影响，以确定包装、储存条件、复验周期和有效期已上市阶段：产品上市后，应进展适当的持续稳定性考察，监测已上市产品的稳定性2稳定性考察分类a.影响因素试验b.加速稳定性试验c.长期稳定性试验d.持续稳定性试验：公司根据法规的要求，同时开展中间产品放置时间稳定性试验批量放大与上市后变更〔如生产设备变更，原辅料变更，工艺调整等〕稳定性试验、以与特殊目的稳定性试验，例如对偏差调查等的支持性试验。
3. 影响因素试验影响因素试验目的是考察制剂处方的合理性与生产工艺与包装条件，供试品用1批进展，将供试品脱去外包装，置适宜的开口容器中进展高温试验、高湿度试验、强光照射试验3.1. 高温试验供试品置密封干净容器中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进展检测如供试品发生显著变化，那么在40℃下同法进展试验如60℃无显著变化，那么不必进展40℃试验供试品置恒温密闭容器中，于25℃，相对湿度为90%±5%条件下放置10天，在第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进展检测检测项目应包括吸湿增重项假设吸湿增重5%以上，那么应在25℃，RH75%±5%下同法进展试验；假设吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，那么不再进展此项试验液体可不进展高湿试验恒湿条件可在密闭容器如枯燥器下部放置饱和盐溶液，根据不同湿度要求可以选择NaCl饱和溶液[相对湿度为〔75±1〕%，15.5℃～60℃]、KNO3饱和溶液[相对湿度为92.5%，25℃]、NaNO3饱和溶液[相对湿度为61.5%～64%，25℃～40℃]、CH3COOK·1.5H2O饱和溶液[相对湿度为〔20±2〕%，〔40±2〕℃]、Na2CrO4饱和溶液[相对湿度为64.8%，30℃]。
3.3. 光照试验供试品置光照箱或其它适宜的光照容器，于照度不低于4500±500Lx 的条件下，放置10天，在第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进展检测特别注意供试品的外观变化4. 加速稳定性试验4.1. 加速试验目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改良、质量研究、包装改良、运输、贮存提供必要的资料4.2. 加速稳定性试验供试品要求3批，按市售包装，在温度〔40±2〕℃，RH：75±5%；取样时间为：0个月，1个月，2个月，3个月，6个月；检测项目：按稳定性重点考察项目进展检测；如在6个月供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，那么应在中间条件30±2℃，RH：65±5% 同法进展6个月试验5. 长期稳定性试验±2℃，RH：60±5%；取样时间为：0个月，3个月，6个月，9个月，12个月，18个月，24个月，36个月；可继续延长至产品质量发生变化为止，检测项目：按稳定性重点考察项目进展检测；据实测数据的的分散性按95%可信限进展统计分析，得出合理有效期；如3批统计分析结果差异较小，那么取其平均值为有效期限；假设差异较大，那么取其最短的为有效期；如数据稳定，那么不作统计分析。
6. 持续稳定性试验6.1.持续稳定性考察定义药品的稳定性是指原料药与其制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力稳定性试验的目的是考察原料药、中间产品或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为产品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期确实定提供科学依据，以保障产品质量并且通过持续稳定性考察可以监测在有效期产品的质量，并确定产品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求6.2.持续稳定性考察的目的是在有效期监控产品质量，并确定产品可以或预期可以在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求6.3.持续稳定性考察围 中间产品：确定在相应的环境条件下，评估中间产品的贮存方式、贮存条件对其质量稳定性的影响,确定其贮存期限方案和报告持续稳定性考察前需要制订考察方案，考察完毕应有报告考察方案应涵盖产品有效期考察方案至少包括以下容：.1每种规格、每种生产批量产品的考察批次一般情况下，每种规格产品，至少每年应考察一个批次，除非当年没有生产如有重大变更或生产和包装有重大偏差的产品应列入稳定性考察2相关的物理、化学检验方法,可考虑采用稳定性考察专属的检验方法3检验方法依据 按照相关产品的质量标准进展检验。
4合格标准 应符合产品的质量标准和本公司的控标准5容器密封系统的描述产品的容器应密封，无明显的泄漏和包装破损6试验间隔时间〔测试时间点〕 见附表7贮存条件应采用与产品标示贮存条件相对应的长期稳定性试验的标准条件8检验项目稳定性研究的考察项目应按照质量标准全项目检查如果不能进展全项检查的要说明原因9 取样时间为：0个月，3个月，6个月，9个月，12个月，18个月，24个月，36个月一般涵盖药品的有效期7. 试验前的准备与考前须知由化验室起草制订持续稳定性试验计划表，包括：品名、规格、试验批次、批号、考察条件、考察方式、考察项目与方法、实施部门等稳定性试验计划表须经化验室主任审核并批准生产部拟进展产品工艺规程变更前，或产品包装变更、原料厂商与辅料产地变更前，需向化验室提交书面请验报告，容包括：变更容、参数、理由以与注意的事项化验室在二个工作日制定稳定性试验方案稳定性试验样品的包装应与拟上市产品的包装一致，应密封, 避光(如需要)成品包装应与销售包装一致，贮藏条件按产品注册批件上面规定的[贮藏]相符稳定性样品取样应按照规定和需求进展，取样时,应填写产品留样通知单交生产车间保存样品量通常，应储存足够量的样品用于稳定性研究，应确保所有试验都可以重复进展。
具体取样数量见取样通那么附表成品取样量样品标识：储存于每个条件下的样品应作适当标示，反映出产品的名称，批号，稳定性研究的初始时间、取样计划时间等信息样品贮存： 应贮存在专用的房间，并有专人负责；应对温度、相对湿度进展监控；温度围为按照各类试验要求的温湿度设置，每天有温湿度记录用于稳定性试验样品贮存的设备应进展确认、校准与定期维护，保证处于稳定的状态温度/湿度布点测定应建议与设备验证/再验证同步进展稳定性试验样品贮存的设备必须进展监控维持温度和湿度水平位于规定的围此监控检查必须正确记录设备应有报警系统提示，并对异常情况有与时的记录和调查样品应有足够的储存空间，应考虑备用设备或其它应急措施如:1、委托有资质的第三方负责样品的贮存，委托应严格按照法规和委托合同执行2、降低储存条件，如：25℃/60%RH条件下样品可转移至25℃/环境自然湿度. 常年生产的产品持续稳定性考察样品每年每个品种每个规格考察1批次，除非当年没有生产在稳定性考察计划中明确样品批次新产品投产以与作出重大变更〔如处方、生产工艺或包装材料的变更，原辅料的供给商的变更〕，其前三批产品应进展稳定性考察〔在药品注册规定的储存条件下贮存〕；半年后再做一批持续稳定性考察，以后每年取一批次进展持续稳定性考察。
样品提取 对从贮存条件下取出的样品应在规定的实限完成试验检测，以防止试验数据缺少取出时间点的代表性取出时间：1个月和两个月加速允许±2天；三个月加速允许±1周；其它长期稳定性试验和持续稳定性试验允许±2周检测时间的规定：样品取出先放在样品规定的贮存条件下，一般要求两周完成检测，温湿度敏感的产品要与时检测对于加速试验条件，样品一般不推荐早于计划取样时间取出任何附加于计划外的试验间隔点取样，必须经由质量部部长签字批准，并记录必须保证有足够的样品用于余下的稳定性研究批次：工艺验证中，3 批验证批次可同时用于研究样品量：至少双倍量样品，单独包装包装：采用双层塑料袋包装贮存条件：模拟最恶劣的贮存条件放在仓库的阴凉库中或真实的贮存条件〔如生产的储存间〕取样时间：根据预定的最长贮存时间制定取样计划关键试验项目：参考稳定性试验的重点考察项目并参考待包装品、中间产品质量标准制订待包装品、中间产品持续稳定性试验在该产品刚开场生产时应进展试验，如工艺或原辅料未经变动不需再重复进展8. 总结持续稳定性考察期间，应对出现的不符合质量标准的结果或重要的异常趋势进展调查任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势。
试验完毕后，根据所获得的全部数据资料，包括考察的阶段性结论，对试验结果进展分析、评定、作出结论〔长期试验每年总结一次〕，撰写总结报告并保存定期审核总结报告所有考察稳定性资料归档长期保存9.相关记录 01 持续稳定性考察产品留样通知单02稳定性考察台帐03 持续稳定考察计划表04异常情况通知单05 加速试验考察计划表5 / 10持续稳定性考察产品留样通知单车间/部门：根据《稳定性考察标准管理规程》的有关规定，以下产品需要取样并进展稳定性考察在考察期间发现产品质量有变化时应填写异常情况通知单，与时通报化验室、化验室主任、生产部查明异常原因，得出准确结论产品名称： ；产品批号： ；规 格： ；包 装： ；数 量： 化验室 年 月 日〔注：此单应一式二份，一份存放在批检验记录，另一份存放在批生产记录〕稳定性考察台帐产品名称： 批号：规 格：有效期： 留样日期： 留样人：考察周期考察时间考 察 项 目检验人结 论持续稳定性考察计划表产品名称考察批号规格。