＜1222＞最终灭菌的药品——参数放行前言参数放行的定义是指：在不进行＜71＞无菌检查中所要求的检测的情况下， 基于遵从规定的关键性灭菌参数以放行最终灭菌的多批或大量无菌产品在灭 菌模式得以充分地解读、生产工艺的物理参数是被合理规定的、可预见的以及 可测量的情况下，并且灭菌循环的致死性已经通过使用适合的生物指示因子得 以验证，或者对于电离辐射灭菌，使用适合的微生物及剂量测定法检测对其进 行了微生物学的验证，参数放行即成为一种可能灭菌工艺中实行参数放行要 求先得到FDA的批准应有所期望的是管理机构评估包括使用参数产品放行的 请求时，将支持具有很好的科学依据支持的灭菌工艺以及记录完好的验证数据 管理机构将需要确保任何出售产品的样品均是无菌的，并且如果经过放行后再 经过检测也将通过＜71＞无菌检查中有关无菌的检测要求重要的是应考虑＜71＞无菌检查中关于评估最终灭菌产品的限制性规则通 用章节＜71＞中描述的无菌检测方法在其灵敏度方面是有局限性的，并且在产品 中存在微生物污染单元的可能性极低的情况下，是不适合对最终灭菌产品进行 统计上地评估的因此，一旦某一灭菌工艺已经过充分的验证并持续运行，则 物理灭菌数据如累积致死率数据及与其他方法如负载监控器（例如，生物指示 剂、热化学指示剂，以及物理化学积分器）结合的剂量测定数据，可提供比无 菌检测更多准确无误的关于最终灭菌产品向市场放行方面的信息。
以下是四种在理论上及实际上均能保证参数放行的灭菌方式：湿热灭菌、 干热灭菌、环氧乙烷灭菌以及电离辐射灭菌此信息章节首先将涉及关于参数 放行的总体性问题，其中不包括灭菌的方式，接下来讨论一些特殊的灭菌方式 本章的内容不着眼于最终灭菌医用设备的参数放行最终灭菌产品代表了低风险等级无菌药物的类别与在微生物受控环境中 利用无菌工艺生产的产品不同，最终灭菌产品经受了一个灭菌的步骤，此步骤 提供了一个可测量的最低无菌安全水平或SAL因为无菌生产工艺依赖于微生 物污染的去除，并且其不是基于密封容器中的产品给予的致死性，因此对SAL 进行估计是不可能的重要的是应注意对于无菌生产工艺，SAL仅能通过培养 基填充污染率或其他方式的风险评估来进行估算对于最终灭菌来说，是有可 能对最小SAL或非无菌概率（PNS）进行准确计算的因此，当SAL被用来描述 无菌而不是最终灭菌步骤时，SAL这个名词具有不同的语境意义，并且重要的 是在无菌产品生产及控制领域从业的科学家及工程师能充分理解此差别PNS 与SAL这两个名词通常是可以交替使用的最终灭菌产品必须具备不超过百万分子一的非无菌概率（PNS）通常表述 为10-6PNS或SAL，或者在任何单位的产品中其生物负荷从灭菌过程中幸存的概 率为小于百万分子一。
证明某一最终灭菌产品符合10-6PNS可通过几种不同的灭 菌循环开展方法为使这些方法得以最合理地应用，则要求大量的关于所选择 的灭菌方法的科学知识以用于某一特殊的产品用以验证某一最终灭菌工艺开发的策略有以下三种：1. 以生物负荷为基础的工艺；2. 生物指示剂与生物负荷相结合的工艺；3. 过度杀伤工艺以生物负荷为基础的工艺要求大量有关产品生物负荷的信息应当注意的 是几种辐射剂量设定程序包括建立基于生物负荷数量及抗辐射能力的辐射工艺 此方法要求其生物负荷通过灭菌工艺后可获得至少10-6PNS这就意味着如果某 产品的生物负荷活动水平是10个微生物或1个对数值，至少7个对数值的生物 负荷必需被灭活才能保证获得10-6PNS以生物负荷为基础的工艺要求使用者开 发该工艺中适合的关键控制点以控制其生物负荷量易于使生物负荷幸存的产 品要求更高级的受控生产环境以及更准确的加工过程中控制此工艺更适用于 洁净或极端洁净产品的循环开展，此类产品每个单位中含有一贯地低水平的菌 落形成单位（cfu）以及低频率的产孢微生物同样地，此工艺可能有必要允许 对产品进行最终灭菌，这可能使该产品因一个更加严格的灭菌过程而丢失其关 键的质量或性能。
微生物学家可能会发现正规的危害性分析程序，如危害性分析关键控制点 （HACCP）在建立适合的生产控制条件及加工过程中控制参数方面是有用处的当生产者希望使用某一灭菌工艺，此灭菌工艺已证实可大量灭活已知对该 工艺具有抗性的生物指示微生物，通常在此种情况下可使用生物指示剂与生物 负荷相结合的工艺当生产者可能已偏向于使用一个过度杀伤的工艺，但是一 些产品特性的丢失可能会发生在一个过度杀伤工艺中，因此有必要使用生物指 示剂与生物负荷相结合的工艺此工艺要求了解产品中生物负荷方面的信息， 以及有关对此生物负荷具有灭菌抗性的数据库针对该生物负荷所选生物指示 剂的相关抗性必须建立于产品之上或其之中往往可产生大约106个孢子且其 D121值＞1min的生物指示剂可用于此类工艺的开发实施多次暴露循环通常是为 了确定接种了生物指示剂微生物的产品与频繁对抗的生物负荷之间的相关灭菌 抗性（或D值）此工艺往往被最终灭菌注射用药品的生产者用作灭菌循环开 展以及医用设备的环氧乙烷灭菌过度杀伤工艺往往在被灭菌的物质与杀菌剂完全不起化学作用并且灭菌循 环条件不会引起产品性能或质量丢失的情况下使用如果使用该工艺，应当提 供一些生物负荷信息以保证此材料在灭菌之前是不掺杂的。
这些数据可能包括 产品生物负荷计数以及有关孢子形成的普遍程度的信息有关此工艺的数据库 不需要像生物负荷工艺或生物指示剂与生物负荷相结合的工艺所要求的生物负 荷数据量一样大一般来说，包含大约106个孢子工艺抗性生物指示剂被用于 规定灭菌工艺的有效性虽然如此，可选择一个N0的孢子总数以证实该工艺的 充分致死性过度杀伤通常被定义成一种可实现最小12分钟的F01值的工艺， 且可根据标定生物指示剂的孢子数lg减少值得以证实1 F0的定义是：假设某一进行灭菌处理产品的值为10.0°C，F0为经计算得出的相当 于121.1C条件下的工艺致死性时间（以分钟计）总体回顾灭菌工艺验证参数放行首先要求所选择的灭菌工艺设计通过验证可达到一个10-6PNS大 部分灭菌工艺的验证包括工艺的物理参数验证以及其通过使用微生物指示剂的 微生物有效性的验证虽然如此，通过使用生物指示剂建立Y射线灭菌工艺或 周期性地对其进行验证是较少见的被广泛认知的生物指示剂微生物被用于验 证湿热灭菌工艺，因为它们提供了一种比较物理测量的致死率数据与生物致死 率的方法在物理测量的致死率数据（F0）与通过使用生物指示剂评估生产工 艺确定的生物致死率之间应当存在一个合理的相关性。
以生物负荷为基础的最终灭菌，其可预见的有效性是基于某一产品上的或 其中的微生物数量及其抗性正因为如此，参数放行的一个要素就是一个有效 的微生物控制程序以监控产品生物负荷的数量及灭菌抗性当使用过度杀伤工 艺设计时，生物负荷控制及计数就显得不重要了在很多情况下，过度杀伤工 艺不要求对生物负荷进行大量不间断地评估，并要求更少的生产环境的过程中 控制灭菌微生物控制程序此控制程序的目的是保证产品在灭菌之前的微生物状态不会显著地偏离规 定的用以验证此灭菌工艺的微生物控制水平此微生物控制程序包括监控产品 上或其中的生物负荷以及监控任何必要的容器、塞子或包装材料的微生物状态 同样包含其中的一个程序就是评估生产该产品的环境的微生物状态此控制程 序在一些情况下是尤其重要的，当最终灭菌不是基于过度杀伤而是生物负荷或 相结合的生物负荷与生物指示剂循环开展策略在很多情况下，过度杀伤工艺 设计将不需要生物负荷控制以及生产环境监控，因为此工艺的F0值至少是12 分钟在其他情况下，即便是使用了过度杀伤工艺，一些有限的监控也是需要 的监控过度杀伤工艺的生物负荷通常受到产品的限制，这些产品是支持微生 物生长的在此种情况下，应尤其关注的是该产品受到微生物毒素污染及被微 生物体降解的潜在可能性。
监控的频率将取决于潜在来源中的生物负荷的变化当建立最终灭菌产品 的参数放行时，微生物的数量、鉴定以及它们对特定灭菌模式的抗性都应当被 考虑在内在使用循环开展的生物负荷或者结合的生物负荷与生物指示剂方法 时，不同物种对某一特定灭菌模式的抗性可影响灭菌的有效性以及灭菌工艺条 件的确定在生物负荷工艺开展过程中，可使用比典型生物负荷具有更强抗性 的指示微生物，但是在抗性上差别极大的是不要求的有关生物指示剂性能方 面的信息可在通用章节＜55＞生物指示剂一抗性特征检9中找到变动控制系统灭菌处理设备的变动可导致与初始验证的参数放行程序一个重大的背离因此，建立一个变动控制系统是必不可少的变动控制系统是一个具有合理标 准运行程序的正式系统，该系统将包括核准在灭菌处理设备中的变动此系统 将评估有关包括在参数放行中的关键参数的所有变化此变动控制系统同样包 括技术和管理回顾以及可接受或变动修订的标准如果某一变动会极大影响任 何关键参数，那么每一个参数都将根据药品的无菌保证至一个最小的10-PNS进 行再验证合理规范的报告书也应是再验证程序的一部分放行步骤应建立一个质量保证程序，此程序详尽地描述对于灭菌产品参数放行的批 量放行步骤以及所需要的文件记录。
虽然产品的无菌保证评估最初是基于物理 工艺参数的测量，但是为了这些产品的参数放行，应当回顾、记录并核准大量 领域的信息这些领域可能包括以下几方面：批记录的回顾，不间断的微生物 环境控制程序结果及预灭菌生物负荷的回顾，以及温度记录数据、负载监控器、 可被用于证明工艺控制的关键的和非关键的数据结果同样重要的是保证灭菌 器是新近校准、维修并再验证过的参数放行的贯彻和实践不是一个间断的过程一旦实施了此过程，就可对 按照规范程序的要求生产的灭菌产品实施放行其他途径的产品放行是不能被 接受的，如果其达不到预定的关键操作参数的要求灭菌处理的模式湿热灭菌药品的湿热灭菌包括几种类型的灭菌环境及灭菌培养基饱和蒸汽、热水 喷雾以及完全浸没在热水中的工艺都被认为是湿热灭菌环境不同的工艺可被 用于湿热灭菌的产品，并且它们包括单批型灭菌器和持续型灭菌器关键性操作参数在灭菌工艺具体要求中规定并建立了关于关键性工艺参数及它们相应的操 作限制关键性操作参数是指能保证产品经灭菌后达到10-6PNS绝对必不可少的 参数关键性操作参数的例子包括，但也不仅限于，保压时间限值、工艺最高 保压温度的最小及最大值、平均最高保压温度、以及符合CFR，211部分要求的 批量放行检测结果（例如，从实验室获得的负载监控结果）。
仅当温度与时间 的关系被很好地规定时，F0可被用作一个关键性参数其他测量的参数可被认 为是第二位的（或非关键性的）参数，并且可能包括最大及最小的最高保留时 间、腔内压力，以及如果适合，腔内水位，超过规定的温度限值的水灭菌时间， 以及再循环水泵压力差别环氧乙烷灭菌通过环氧乙烷工艺灭菌的药品参数放行应用比通过湿热工艺灭菌的产品参 数放行要困难的多环氧乙烷（ETO）灭菌的关键性参数是不相关的并且比湿热 灭菌工艺更复杂关键性操作参数关键性参数可包括以下几种：温度、即时的相对湿度数量、环氧乙烷浓度、 总体暴露时间、产品及负载密度，以及气体渗透因子如果使用一个自动化的测量系统测量关键性参数，并且严密规定了灭菌负 载并验证了关于产品的类型、比重、包装材料以及总体负载结构，那么药品参 数放行就可以实现一个可作为参数放行的关键性因子测量的例子是在工艺保 持时间内使用标准ETO压力记录以提供一个估算的ETO浓度或通过IR或气相色 谱直接测量环氧乙烷的浓度因为在灭菌过程中关键性参数可能会出现变化， 所以参数放行在环氧乙烷灭菌产品上的应用并不广泛虽然如此，为确保参数放行，除了获得环氧乙烷灭菌的工艺参数外，环氧 乙烷灭菌处理中生物指示剂（及灭菌处理后它们的灭菌检测）或物理化学积分 器。