第十二章 子宫与阴道内给药新剂型第二节 子宫内给药系统一、概述宫内节育器（Intrautering Device，简称IUD）是一种安全、有效、简便的避孕 工具，一次放置，能长期避孕，取出后可很快恢复生育能力，深受广大育龄妇女 的欢迎使用非常广泛我国人口众多，采用 IUD 避孕数约占需要节育妇女数 的一半，根据1991年统计，以IUD作为避孕措施的妇女已达7500万人，占世 界应用人口的 89％，对控制我国人口增长起了重要作用IUD的发展，可追溯至几千年前古埃及时代当时人们为了防止骆驼在沙漠 长途旅行时受孕，用小石块放进骆驼子官腔内达到避孕IUD作为人类避孕工具， 最早于 1886 年 Lancet 报道了纠正后倾子宫使用的有杆子宫托具有避孕作用 1909 年波兰 Richard 等用蚕肠线放人人体子宫腔达到避孕 1928 年德国 Grafenberg用蚕肠线在中间打结、做成六角形的IUD由于此IUD过于柔软，于 是又用几股蚕肠线制成直径 20mm 的蚕肠线环，这是世界上第一个环状 IUD 1930年英国Sunkol制成橡胶与弹性金属避孕叉1950年日本Konda和Ishihama 成功地使用尼龙及聚乙烯制造的IUD，引起世界人口委员会的重视。
我国自1959 年起推广不锈钢圆环 Lippes 于 1962年用聚氯乙烯及硫酸钡制备了蛇型 IUD， 除中国外，在世界各地应用非常广泛我国于1963年由广东设计，用高压聚乙 烯和硫酸钡制成节育花IUD，上端有三叶，富有弹性，可按官腔形状或重叠或散 开，下端合成柄，有尼龙尾丝 2 根，其形状类似官腔的三角形1967年美国Zipper和Tanum设计研制了 T形聚乙烯IUD它最能适应宫腔 形状和大小，能减少肌肉扩张和内膜的受压，从而减少了如疼痛、出血和排出等 副作用然而由于其表面积较小，故其妊娠率高达 18％尽管如此， T 形 IUD 是第一代IUD 惰性IUD发展到最成熟的阶段，在世界各地广泛使用随着医学科学的不断发展，IUD无论在构形、材料方面还是提高避孕率、降 低不良反应方面都随第二代生物活性IUD的推出而不断有所进步1968年Tanum 和Zipper将铜丝绕在T形骨架的纵臂上，铜丝表面积为30mm2，临床应用1年， 其妊娠率降至5％这一结果极大地鼓舞了研究人员这说明铜的表面积与避孕 效果存在肯定的关系后来制成不同表面积的带铜IUD二、含药 IUD第二代生物活性IUD除了释放铜的IUD以外，最常用的便是释放孕激素的 IUD。
正常发育的分泌期子宫内膜有赖于雌激素、孕激素的作用，任何—种激素过 多或不足都可以导致内膜的发育异常宫腔内只要有极少量的孕激素，就可直 接对子宫内膜起局部作用，使子宫内膜腺体萎缩，间质发生蜕膜反应子宫液中 的孕激素，可以影响胚泡的代谢，这些内膜的变化都不利于胚泡的着床和营养环 境另外还可产生生化物质的变化但目前一般认为.IUD的作用是局部的，不影响下丘脑及垂体释放甾体激 素的IUD就是依据这一理论设计的甾体激素中以孕激素应用最多其他还有释放止血药的 IUD一）种类与结构（1）含孕酮 IUD 美国 A1sa 公司推出于 1976 年被 FDA 批准的孕酮植入器，子 宫孕酮系统（UPS）或孕酮植入子宫治疗系统（UTS）该给药系统为T形采用EVA 材料制成，其横臂为支架，纵臂内灌装药物和载体的混合物其优点有：a.孕酮 是一种内源性激素，在人体发生反应的有效剂量大，故非常安全°b.在靶组织子 宫内只需极低浓度就可显示其避孕功效，且可被子宫等许多组织（包括内膜细胞） 迅速分解而失活，故可避免全身作用；c.由于不影响人体下丘脑一垂件卵巢性轴， 故不影响受试妇女的排卵和正常的月经周期;d.如将IUD取出能很快恢复生育能 力，具有生育可逆的特点。
我国有人设计研制了钥匙型IUDL，每天释放孕酮50 M g，使用期1年2） 含左炔诺孕酮（LNG-IUD）虽然已经证实使用孕酮IUD后妇女经血量能减 少，避孕率较高，但是由于受其载药量的限制，有效期较短为此研究用孕激素 中生物活性更强，且更加长效的LNG来代替孕酮世界卫生组织组织研制了含 10mgLNG—IUD，日释放量为2》g世界人口委员会组织研制了两种IUD： — 种含43mg LNG,日释放量为20》g；另一种含56mgLNG,日释放量为30》g 我国研制了日释放量2m g、4m g、10m gLNG的钥匙形IUD此外还有菱形IUD 和改进形Tova T等均释放LNG国内外的临床研究表明此类IUD的避孕效果和 副作用与释药速率有关，释放速率低者（如日释放2m g和4m g LNG）宫外孕发生 率较高，而释放速率高者（对中国妇女来说，如日释放 15Pg 及以上者），闭经率 又较高，为此有研究表明，日释放10M g LNG比较适合中国妇女使用3） 含止血药的 IUD 月经增多、经间点滴出血是 IUD 的主要副反应,也是影 响继续使用IUD的主要原因之一据统计，约有5%— 10%的妇女使用IUD后 在1年内因出血和疼痛取出IUD。
使用惰性IUD的妇女经血量约增加2倍，使 用含铜IUD的经血量增加和淋漓出血较多，使用含LNG的IUD的妇女比带环 前经血量减少40%一50%，但经期延长和经期之间点滴出血出血的原因主要 涉及带器后子宫局部 PGs 合成异常、纤维蛋白溶解活性增强和子宫内膜血管变 化三个方面 1机械性摩擦或压迫性坏死使子宫内膜发生炎症或溃疡 ; 2子宫内 膜纤溶活性增强与前列腺素释放 ;3 子宫内膜溶酶体及相关酶活性改变对放置 IU D后引起的子宫出血，临床上一般采用止血、消炎和更换IU D的治疗方法 止血治疗主要采用前列腺素合成酶抑制剂 ,常用消炎痛片剂 ,但因其副反应较重 而使其使用受到一定限制为此一些研究者在IUD中加入具止血作用的药物，试图减少此副作用，已有 以下几种IUD在研制:①含6—氨基己酸的IUD：带器妇女在月经期间如每日口 服5—氨基己酸，对减少月经血量有显著效果，而含6—氨基己酸的IUD使用后， 月经量没有增加②含止血环酸的IUD：国际生殖研究院研制了释放抗纤溶药物 止血环酸IUD临床试验结果表明，含药IUD的有效期很短，目前还在研究中 ②含前列腺合成酶抑制剂的IuD：世界卫生组织临床研究合作中心将吲跺美辛故 入IUD来治疗月经过多，效果很好。
国内山东、上海等地将吲垛美辛加入医用 加成型硅橡胶中制成缓释药棒或药管，测定释药速率后，再装在铜T或铜V IUD 上，这种IUD能减少经血量，较好地克服使用IUD以后的出血副作用问题④ 释放戊烷脒的IUD：释放纤溶酶（前列腺素合成酶和蛋白酶）抑制剂止血环酸、吲 跺美辛或两者联合使用的IUD,可以减少IUD的出血问题，但其有效期较短尚 不能在临床上广泛使用二） 膜材料的选择在含药IUD中，对药物起控释作用的贮药管多采用聚合物制成，这些聚合物 必须具备良好的机械强度和一定的弹性，使 IUD 在放置时受外力曲折而不易折 断且能恢复原形聚合物材料还必须有良好的稳定性，尤其长期在体内环境中使 用，不易老化要求此聚合物具有良好的生物相容性，不排异，具有良好的生理 惰性，对机体无毒性，无刺激性除此之外，此类聚合物还必须对所含药物具备 一定的通透性，使制得 IUD 具适宜的释药速率目前常用的膜材料主要有乙烯 —醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等在制备含药IUD的过程中.要选择对某种药物具适宜通透性的聚合物材料， 可将受试材料拉制成释药管，取适宜长度管子，内装填药物（或与载体的混悬液）， 封口后测定此药管的释药速率。
另—种方法可通过测定相关释药参数的方法来进一步研究药物在聚合物中 的通透性、为正确选择膜材料提供依据三） 药物体外释药评价设计适宜的体外药物释放试验系统是发展和评价含药 IUD 的一项重要而又 困难的工作必须仔细精确地控制许多因素，如药物分析测定方法的灵敏度、“漏 槽”状态的维持、取样重现性、释放介质的体积及体系的温度等常用的体外药 物释放试验系统有四种：（1） 连续流动法：试验的模体材料置于经恒温水浴保温在37°C的流动的蒸馏水、 等渗盐水或 3％牛血清白蛋白等渗溶液中，可以调节释放介质的流速以模拟各种 体液的体内吸收速率间隔一定时间，取样进行分析或测定模体材料中的残留药 量随着释放介质流速增大，模体材料释药速率也增大，最后达到一个稳定值 这个稳定值代表了药物分子能够通过模体与溶液界面的最大速率现将孕酮混悬 于低相对分子质量的聚乙烯、制成骨架型给药系统但由于甾体药物水溶性很小， 每天需大量释放介质以达到药物的“漏槽”状态并且由于释放液中药物浓度很 低，往往给分析测定带来困难2） 恒温旋转法：为了在尽可能短的时间内可靠地测定给药系统的释药速率， 并能够直接测定释放介质中的药物浓度， Chien 等设计了一种较为简单的恒速旋 转释药装置。
在一个夹层释放他中故人释放介质，夹层中通流动的恒温水使释放 介质保持一定温度用本法进行释药速率的测定仅需 150ml 释放介质，井能达到 充分搅拌以维持完好的“漏槽”状态，释放池的灵敏度足够大．能够以每小时或 每天来测定释放介质的药物浓度3） 水平振荡法：将T形IUD置于50ml带塞三角瓶中IUD的一端用棉线悬挂 在瓶塞上，瓶内放人50mL蒸馏水然后置于恒温水浴中水平振荡24小时取出 释药器，测定释放液含量，释药器放入另一50ml蒸馏水中继续释放结果发现 该给药系统经过开始一局左右的快速释药（称突破效应，此乃管壁内储留药物释 放所致）以后，释药便到达零级动力学，在实验的50天内均很乎稳本法优点为 装置简便，丛可同时进行多份样品的释药，但是搅拌不够充分是其缺点4） 电磁搅拌法：在 50ml 容量瓶中，加蒸馏水至刻度，放人测试的给药系统， 给药系统尾部用丝线悬吊于瓶塞上，量瓶内放一磁性物质旋转棒此量瓶置一带 夹层的恒温水浴中，夹层中通人37°C水，此水浴放在磁搅拌器上即成促二和 彦等采用本法和水平振荡法研究了孕酮 IUD 的释药规律，认为两法所得结果能 很好符合四）药物体内释放评价 控释给药系统在体内的释药行为往往是人们非常关注的问题。
要直接测定给 药系统在体内释放量是困难的．故常采用测定给药系统体内释药后剩余药量的方 法来间接测定体内释药量如含孕酮IUD在家免体内的释放，可用手术方法（每 批3只）将精密称定装药量的IUD药管，缝合固定在子宫角每经过一定天数之 后处死一批动物，取出子宫内的IUD将其拭净，溶解于环己烷中，过滤，取滤 液经适当稀释后，用紫外分光光度法，在波长 232nm 处测定吸收值，即可得到 剩余药量剩余药量与初始装药量之差即为某一释放天数的实际释药量第三节 阴道内给药系统一、概述 从本世纪20年代起，发现好几种染料和生理活性物质，尤其是甾体激素能 被阴道吸收如孕酮制成栓剂可被阴道粘膜吸收起效，而若口服则无生物活性 美国Mishell等在70年代首先研究了释放甲地孕酮的阴道环，该环由醋酸甲地孕 酮与硅橡胶混合制成．在阴道内释放较大剂量药物，能抑制排卵并能引起子宫内 膜组织学变化此后美国人口理事会、世界卫生组织等连续取得新的进展，他们 大多采用硅橡胶释放不同的药物，如炔诺酮、左块诺孕酮或炔诺酮加雌二醇等不 同成分、不同剂量的阴道环另有一些研究使用氯地孕酮、R—2323等药物制成 了不同设计和大小的阴道环，另外国外还有使用合成前列腺素衍生物制成控释系 统达到流产作用。
使用阴道环等给药系统将避孕激素从阴道给药，安全且避孕效果好妇女可 以很容易学会自放自取，自己检查药环放置的位置，而不需要专业人员的帮助 由于阴道环表面光滑、柔软，不会损伤阴道壁，妇女自己取放无需顾虑这种给 药系统可以连续给予一种有效的剂量水平，因而使用者主。