盐酸羟考酮缓释片药物特点解析

1 1盐酸羟考酮缓释片药物特点解析盐酸羟考酮缓释片药物特点解析2 2目录目录•盐酸羟考酮缓释片药理学信息回顾•盐酸羟考酮缓释片ACROCONTIN®技术3 3盐酸羟考酮缓释片药理特点回顾盐酸羟考酮缓释片药理特点回顾•活性成分：羟考酮•生物利用度60-87%，约为吗啡（10%-50%）2倍；是吗啡等效镇痛强度的1.5-2倍•阿片受体完全激动剂：µ、 κ31.Kalso E. Oxycodone. J Pain Symptom Manage. 2005;29:S47S56.2.Bertram K, Masters S, Trevor A. Basic and Clinical Pharmacology, 11th edn. United States: McGraw-Hill, 2009.4 4不同类型阿片受体对应的功能不同类型阿片受体对应的功能µδδκκ镇痛镇痛----棘上棘上+++--镇痛镇痛----脊髓脊髓+++++镇痛镇痛——外周外周++-++呼吸抑制呼吸抑制+++++-瞳孔收缩瞳孔收缩++-+胃肠活动减弱胃肠活动减弱+++++欣快欣快+++--镇静镇静++-++躯体依赖躯体依赖+++-+Rang HP, et al. Pharmacology, 5th Edition. . London: Churchill Livingstone, 2003+ 号表示激活作用； – 号代表弱的或无作用镇痛作用恶心、呕吐5 5羟考酮受体作用独特性羟考酮受体作用独特性1. Rang HP et al. Pharmacology. Fifth Edition. 2003. 2. Durogesic Product Information, January 2014. 3. Analgesic Expert Group. Therapeutic Guidelines: Analgesic. Version 6, 2012. 4. NORSPAN® Product Information, March 2013. 5. Gallego AO et al. Clin Transl Oncol 2007;9:298-307. 6. Riley J et al. Curr Med Res Opin 2008;24(1):175-192. 7. Hartrick CT, Rozek RJ. CNS Drugs 2011;25(5):359-370.吗啡，芬太尼吗啡，芬太尼主要通过激活µ受体发挥镇痛作用1,2丁丙诺啡丁丙诺啡µ受体部分激动剂及κ受体拮抗剂4 羟考酮羟考酮镇痛作用主要通过κ和µ受体介导5,6美沙酮美沙酮µ受体激动剂，NMDA受体拮抗剂36 6羟考酮镇痛机制优势羟考酮镇痛机制优势1. Trescot AM et al. Pain Physician. 2008 Mar;11(2 Suppl):S133-53.2. De Schepper HU et al, Neurogas-troenterol Motil 2004;16:383–94羟考酮同时激动μ和κ受体−减小了μ受体相关的恶心呕吐等副反应1−同时，研究显示，激动κ受体在内脏痛的治疗中具有优势2,3,43. Simonin F et al. EMBO J 1998;17:886–97. 4. Ross FB et al. Pain 1997;73:151–7.7 7羟考酮与吗啡用于疼痛试验模型的比较研究羟考酮与吗啡用于疼痛试验模型的比较研究μ、κ 受体激动剂 VS. μ 受体激动剂Staahl C et al. Pain. 2006 Jul;123(1-2):28-36. 羟考酮羟考酮 vs. vs. 吗啡吗啡————疼痛试验模型疼痛试验模型8 8Staahl C et al. Pain. 2006;123(1-2):28-36. 研究设计研究设计筛选与入组筛选与入组• 24 24名初次接受阿片类药物治疗的志愿者，男性名初次接受阿片类药物治疗的志愿者，男性1212名，女性名，女性1212名，年龄名，年龄22-4422-44岁岁•受试者均身体健康，无任何长期疼痛病史。

医学检查和血常规检测均显示正常受试者均身体健康，无任何长期疼痛病史医学检查和血常规检测均显示正常研究方法研究方法• 随随机机、、对对照照、、双双盲盲、、三三交交叉叉研研究究，，每每位位受受试试者者分分三三次次随随机机给给予予吗吗啡啡30mg30mg、、羟羟考考酮酮15mg15mg或安慰剂，或安慰剂，在给药前、口服给药后在给药前、口服给药后3030分钟、分钟、6060分钟及分钟及9090分钟进行疼痛试验分钟进行疼痛试验•试验性疼痛模型是多组织（皮肤、肌肉及内脏）和多模式的试验性疼痛模型是多组织（皮肤、肌肉及内脏）和多模式的( (机械、热及电刺激机械、热及电刺激) )•使用视觉模拟评分法使用视觉模拟评分法( (VASVAS) )来评估疼痛和非疼痛感觉来评估疼痛和非疼痛感觉评评 估估•观观察察受受试试者者接接受受吗吗啡啡、、羟羟考考酮酮或或安安慰慰剂剂后后，，在在皮皮肤肤、、肌肌肉肉、、内内脏脏不不同同疼疼痛痛模模式式下下对对压力、电流强度和温度的痛阈改变压力、电流强度和温度的痛阈改变VAS评分标准非痛觉强度评分：1 - 模糊感知到轻度感觉；2 - 明确感知到轻度感觉；3 - 模糊感知到中度感觉；4 - 明确感知到中度感觉痛觉强度评分： 5 - 疼痛检测阈值；6 - 轻微疼痛；7 - 轻中度疼痛；8 - 中等疼痛强度；9 - 剧烈疼痛；10 - 难以忍受的疼痛9 9对于食道的热刺激：对于食道的热刺激：羟考酮的镇痛效果优于吗啡和安慰剂羟考酮的镇痛效果优于吗啡和安慰剂时间（min）温度温度时间时间曲曲线线下面下面积积（（AUC））改改变变#（（℃℃/sec.））306090-100-50050100150200250安慰剂吗啡羟考酮Staahl C et al. Pain. 2006 Jul;123(1-2):28-36. * ** ** ** 表示药物疗效与安慰剂和吗啡有显著差异（P<0.05）（本研究中吗啡的疗效并不优于安慰剂）# 曲线下面积代表对组织的热能刺激*与安慰剂和吗啡组比较，P<0.051010对于食道的机械刺激：对于食道的机械刺激：羟考酮的镇痛效果优于吗啡和安慰剂羟考酮的镇痛效果优于吗啡和安慰剂* 安慰剂（▲）、吗啡（■）、及羟考酮（◆）给药60min后，食管机械刺激的刺激-反应曲线。

误差线代表平均值的标准误Staahl C et al. Pain. 2006 Jul;123(1-2):28-36. （P<0.05）1111研究结论研究结论•吗啡和羟考酮对皮肤和肌肉均有镇痛作用•羟考酮对内脏痛的镇痛作用显著优于吗啡Staahl C et al. Pain. 2006 Jul;123(1-2):28-36. 1212羟考酮对于慢性重度内脏痛的镇痛优势羟考酮对于慢性重度内脏痛的镇痛优势阿片类药物对慢性胰腺炎患者的不同镇痛作用阿片类药物对慢性胰腺炎患者的不同镇痛作用一项疼痛试验模型研究一项疼痛试验模型研究 Staahl C et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2007; 42: 383-390.1313研究背景研究背景•慢性胰腺炎（CP）——慢性重度内脏痛，其疼痛机制与一些炎性介质和神经递质的释放有关，会改变外周和脊髓上的阿片受体的表达和活性，发生疼痛过敏•传统的阿片类药物，如μ受体激动剂吗啡，并不能有效的缓解该种疼痛本研究拟对伴随CP疼痛的患者进行疼痛试验，分析吗啡和羟考酮对各种试验刺激痛的镇痛作用 Staahl C et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2007; 42: 383-390.1414对皮肤的热刺激，对皮肤的热刺激，羟考酮的镇痛效果优于吗啡和安慰剂羟考酮的镇痛效果优于吗啡和安慰剂温度（℃）时间（min）303090906060 Staahl C et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2007; 42: 383-390.吗啡吗啡羟考酮羟考酮安慰剂安慰剂2.52.51.51.51.01.00.50.50 03.03.02.02.0* ** ** **与安慰剂和吗啡组比较，P<0.051515对于肌肉的机械刺激，对于肌肉的机械刺激，羟考酮的镇痛效果优于吗啡和安慰剂羟考酮的镇痛效果优于吗啡和安慰剂＊＊＊309060压力（kPa）时间（min） Staahl C et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology. 2007;42:383-390.吗啡羟考酮安慰剂6005004003002001000-100-200*与安慰剂和吗啡组比较，P<0.051616对于食道的热刺激，对于食道的热刺激，羟考酮的镇痛效果优于吗啡和安慰剂羟考酮的镇痛效果优于吗啡和安慰剂AUC（Cxsec）时间（min） Staahl C et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2007; 42: 383-390309060＊＊＊吗啡羟考酮安慰剂150100500-50-100*与安慰剂和吗啡组比较，P<0.051717研究结论研究结论•对于慢性胰腺炎患者的皮肤、肌肉和食道的各种疼痛刺激，羟考酮是比吗啡更强效的镇痛剂 Staahl C et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology, 2007; 42: 383-3901818羟考酮治疗各种疼痛的疗效羟考酮治疗各种疼痛的疗效癌痛癌痛神经病理性神经病理性疼痛疼痛带状疱疹后带状疱疹后神经痛神经痛糖尿病糖尿病神经病变神经病变Citron 1998Citron 1998 Riley 2006 Riley 2006Bruera 1998Bruera 1998 Heiskanen 1997 Heiskanen 1997Hagen 1997 Biancofiore 2006Hagen 1997 Biancofiore 2006Mucci-Lo Russo 1998 Mucci-Lo Russo 1998 Gatti 2009Gatti 2009Watson 1998Watson 1998Sindrup 1999Sindrup 1999•κ受体激动: 可能有利于神经病理性疼痛的治疗Hanna 2008Hanna 2008Watson 2003Watson 2003Gimbel 2003Gimbel 20031919羟考酮无免疫抑制作用羟考酮无免疫抑制作用•强阿片药物能有效控制疼痛，减少应激，但也有文献记录部分阿片药物本身会影响免疫系统功能。

•研究总结了不同的阿片类药物用于动物和人体的免疫抑制作用药物动物人类免疫抑制证据级别免疫抑制证据级别吗啡+ + + +Ⅰa+ + + +Ⅰb羟考酮-ⅡaND芬太尼+ + + +Ⅰb+ + + +Ⅰb备注：++++，免疫抑制程度高；—， 无免疫抑制作用；？,数据无定论；ND，未测定证据级别：Ia:证据来自随机对照试验的Meta分析；Ib:证据来自至少1项随机对照试验或者特定产品的产品特性概要（SmPC）；Ⅱa:证据来自至少1项设计完好的（非随机）对照研究2020机体免疫功能与肿瘤发生发展机体免疫功能与肿瘤发生发展•二十世纪70年代，Burnet提出“免疫监视”理论，认为机体的免疫系统能够通过细胞免疫机制识别并清除癌变的异常细胞现在的研究已经表明，免疫系统对肿瘤存在特异性和非特异性应答•然而，尽管机体有如此多样的抗肿瘤免疫效应，但肿瘤仍可在体内发生、发展，且随着其进展，反过来可抑制机体的免疫功能，其机制包括：诱导抑制性细胞的产生；诱导体液抑制因子的分泌；肿瘤细胞自身分泌一些具有免疫抑制作用的产物，甚至侵犯其引流的淋巴结导致机体局部（早期）乃至全身（晚期）的免疫功能低下等2121羟考酮不会引起痛觉过敏羟考酮不会引起痛觉过敏•临床数据表明，患者使用阿片类药物后可能对疼痛刺激更加敏感，从而发生痛觉过敏1，如吗啡、氢吗啡酮、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼，均有文献提及可诱发痛觉过敏2。

但是，尚无文献提及羟考酮会诱发痛觉过敏•在Olesen A.等3的研究中，通过在健康志愿者的食道内注入辣椒素模拟痛觉过敏模型，在给予羟考酮、吗啡及安慰剂后，分别对皮肤、肌肉及食道三个部位的疼痛刺激反应进行评估结果表明，羟考酮较吗啡能明显减轻痛觉过敏健康志愿者的皮肤、肌肉及食道的疼痛强度1. Wu CL and Raja NS. Lancet. 2011; 377(9784): 2215-2225.2.Angst MS and Clark JD. Anesthesiology. 2006; 104(3): 570-587.3. Olesen AE, et al. Br J Clin Pharmacol. 2010;70(2):189-200.2222痛觉过敏的表现痛觉过敏的表现Woolf CJ, Salter MW. Science 2000;288:1765; Basbaum AI, Jessell TM. The perception of pain. In: Kandel ER, Schwartz JH, et al. eds. Principles of Neural Science. 4th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2000:479; Cervero F, Laird JMA. Pain 1996;68:130 0刺激强度刺激强度100100Pain StatePain StateNormalNormalAllodyniaAllodyniaHyperalgesiaHyperalgesia3 38080606040402020无害的无害的有害的有害的Pain SensationPain Sensation疼疼痛痛感感知知异常性疼痛异常性疼痛疼痛状态疼痛状态正常正常痛觉过敏痛觉过敏痛觉过敏和诱发性疼痛，是因为正常疼痛处理不佳，而导致了外周敏化，即引起了疼痛处理过程的神经可塑性，从而增加了疼痛治疗的难度。

2323癌症相关的外周敏化癌症相关的外周敏化癌细胞Yoneda T,, et al. IBMS BoneKEy 2011;8:195癌细胞组织损伤骨溶解炎症降钙素基因相关肽、P物质伤害感受器感觉神经元脊髓（2级神经元）疼痛炎性细胞有害因素：•缓激肽•前列腺素•神经生长因子•血清素•三磷酸腺苷•氢离子背根神经节 2424目录目录•盐酸羟考酮缓释片药理学信息回顾•盐酸羟考酮缓释片ACROCONTIN®技术2525ACROCONTINACROCONTIN®技术技术•定义：一种是具有双相释放机制的先进缓释技术1•作用机制：盐酸羟考酮首先被疏水性的丙烯酸树脂多聚体包被并制作成颗粒，然后与蜡样疏水性的高级脂肪醇混合制作成较大颗粒，最后这些较大的颗粒被压入片剂中药片进入体内后，药片表面的盐酸羟考酮首先被释放出来；之后，液体进入疏水脂肪醇和丙烯酸树脂组成的骨架，接触到骨架中的盐酸羟考酮，导致其缓慢的释放出来1. 朱正勇, 等. 海峡药学. 2007; 19(7): 82-83.2626盐酸羟考酮缓释片盐酸羟考酮缓释片ACROCONTINACROCONTIN®技术技术Step1•盐酸羟考酮颗粒涂布在丙烯酸树脂上Step2•涂布盐酸羟考酮颗粒的丙烯酸树脂嵌入高级脂肪醇形成大颗粒Step3•大颗粒压制成药片Step4•药片进入体内后，首先，药片表面包衣消融，盐酸羟考酮从药片表面释放出来Step5•消化液进入药物骨架内，使得盐酸羟考酮等量稳定释放2727盐酸羟考酮缓释片盐酸羟考酮缓释片ACROCONTINACROCONTIN®技术技术OxycontinOxycontin® Relies on the AcroContin Relies on the AcroContin® biphasic release system biphasic release system 27必须整片吞服，不得掰开、咀嚼或研磨必须整片吞服，不得掰开、咀嚼或研磨羟考酮丙烯酸树脂药片包衣消融，羟考酮从药片表面释放较大颗粒压制成药片羟考酮涂布在丙烯酸树脂上高级脂肪醇消化液进入药片，被高级脂肪醇和丙烯酸树脂的骨架降低进入的速度灰色代表羟考酮颗粒，蓝色代表消化液进入区域消化液使羟考酮从药物骨架中溶解、释放涂布羟考酮的丙烯酸树脂嵌入高级脂肪醇形成较大颗粒掰开可能会破坏掰开可能会破坏A ACROCONTINCROCONTIN®释放技术的释放技术的结构结构2828羟考酮从盐酸羟考酮缓释片中释放过程羟考酮从盐酸羟考酮缓释片中释放过程ü开始溶解开始溶解•羟考酮血浆浓度快速升高ü随后从骨架中缓慢扩散随后从骨架中缓慢扩散•持续维持血浆浓度28溶解溶解溶解和溶解和扩散散2929盐酸羟考酮缓释片药代曲线盐酸羟考酮缓释片药代曲线Jaap W, et.al. Characterization and validation of a pharmacokinetic model for control-release oxycodone. Br J Clin Pharmacol, 1996, 42:747-756.3030盐酸羟考酮缓释片药物代谢特点分析盐酸羟考酮缓释片药物代谢特点分析•起效时间1小时，快速缓解疼痛−ACROCONTIN®技术•作用持续时间12小时，但无药物蓄积风险：安全持久缓解疼痛−药物有效活性成分羟考酮的消除半衰期短，仅为4.5小时−与长效药物比较（例如美沙酮），盐酸羟考酮缓释片的持久作用，源自ACROCONTIN®，而非药物本身消除半衰期长。

−因此，盐酸羟考酮缓释片同时具有镇痛作用持久，但无药物蓄积风险的优点3131小结小结•盐酸羟考酮缓释片药理学特点回顾–羟考酮是阿片μ、κ受体激动剂•减小了μ受体相关的恶心呕吐等副反应•内脏痛/神经病理性疼痛治疗具有优势–羟考酮无免疫抑制作用，对肿瘤的发生发展不会产生影响–羟考酮不会引起痛觉过敏，从而导致癌痛治疗复杂•ACROCONTIN®缓释技术–镇痛快速起效–安全持久镇痛32Thank you for your attention。