最新中国肝癌肝移植临床实践指南（全文版）肝细胞癌（以下简称肝癌）是最常见的原发性肝脏恶性肿瘤，据统计我国每年＞30万人死于肝癌肝移植是全世界公认的治疗终末期肝病 最有效的手段之一我国自20世纪90年代起肝移植事业开展迅猛, 在移植数量和质量方面均已到达西方兴旺国家水平我国由于乙型病 毒性肝炎（以下简称乙肝）流行，乙肝性肝癌肝移植占比远高于西方国家为指导全国肝癌肝移植工作更规范、有效、平安地开展，中国医师协 会器官移植医师分会等组织专家制订《中国肝癌肝移植临床实践指南（2014版）》，重点阐述肝移植受者选择标准、术前降期治疗、抗病毒 治疗、免疫抑制剂应用和术后复发防治5局部内容，并于2018年进 行了更新现再次更新为《中国肝癌肝移植临床实践指南（2021版）》, 以适应我国肝癌肝移植开展面临的新形势和新挑战肝细胞癌（以下简称肝癌）占所有肝癌类型的75%〜85% ,是最常 见的原发性肝脏恶性肿瘤，同时也是中国＜60岁成年男性病死率最高 的恶性肿瘤［1］据统计中国每年＞30万人死于肝癌，约占全世界肝 癌死亡人数的一半肝移植是全世界公认的治疗终末期肝病最有效的 手段之一我国自20世纪90年代掀起第二次肝移植热潮以来，特别 是2015年全面开展公民逝世后器官捐献后，肝移植事业开展迅猛, 呈专业化和规模化开展态势，在移植数量和质量方面均已到达西方兴旺国家水平。
中国肝移植注册中心（China Liver Transplant Registry ,CLTR ）数据显示：2018—2020年国内肝移植数量平均约6 000例/ 存率可达60% [ 93-94 ] o当复发病灶难以手术切除时，应个体化选择局 部消融、TACE、分子靶向药物、系统性化疗或综合上述治疗方案，以 延长受者生存时间193-94,10102 ]o有研究结果显示：索拉非尼序贯瑞 戈非尼全程治疗肝癌肝移植后复发受者，中位生存时间可达38.4个月 [1免疫检查点抑制剂作为目前肝癌治疗的有效手段之一，有报道 局部肝移植受者应用后发生严重排斥反响因此，对于肝移植后肿瘤 复发者建议谨慎使用；如确需使用，建议密切监测肝功能，并延长免 疫抑制剂疗程或增加剂量有研究结果显示：移植肝PD-L1表 达阴性的受者，应用PD-1或PD-L1抗体后排斥反响发生率低因此， 对其他抗肿瘤方案治疗无效的肝癌复发者进行移植肝PD-L1检测，表 达阴性者可应用PD-1或PD-L1单克隆抗体作为挽救性治疗，同时密 切监测肝功能等变化，警惕急性排斥反响的发生[1止匕外，对于肝 癌复发晚期受者，可考虑减少或停止免疫抑制剂的使用。
年，其中肝癌肝移植占比为35.0%为指导全国肝移植工作更规范、 有效、平安地开展，中国医师协会器官移植医师分会和器 官移植学分会肝移植学组组织专家于2014年制订《肝癌肝移植临床 实践指南》,重点阐述肝移植受者选择标准、术前降期治疗、抗病毒 治疗、免疫抑制剂应用和术后复发防治5局部内容，并于2018年进 行更新现再次更新为《中国肝癌肝移植临床实践指南（2021版）》 （以下简称指南），以适应我国肝癌肝移植开展面临的新形势和新挑 战本指南采用的循证医学证据分级主要参考2001牛津证据分级（表 1 ），推荐意见强度主要参考 GRADE （ Gracies of Recommendation, Assessment, Development and Evaluation ）系统推荐分级［2-3 ］ o一、肝癌肝移植受者选择标准全世界范围内，供肝短缺问题仍然严重在我国，近年来随着公民逝 世后器官捐献的不断开展，供肝短缺问题有所缓解，但供肝数量仍远 不能满足受者需求制订科学的肝癌肝移植受者选择标准，是提高疗 效、合理利用珍贵供肝资源的关键1996年，Mazzaferro等【4 ］率 先提出选择合并肝硬化的小肝癌患者进行肝移植，建立米兰标准。
该 标准要求单一癌灶长径45 cm或多发癌灶数目43个，且最大长径43 cm ;此外肿瘤无肝内大血管侵犯及远处转移符合米兰标准的肝癌肝 移植受者获得了长期生存［4-6］但米兰标准对肝癌大小和数目的限制 过于严格，如果根据米兰标准，很多肝癌患者将失去肝移植机会基 于此，国际上出现了一些新的肝癌肝移植受者选择标准，如加州大学 旧金山分校(University of California , San Francisco , UCSF )标 准、Up-to-Seven标准等这些标准经临床验证，不仅扩大了受者人 群，并取得与米兰标准相似的移植生存率15-6 ］但上述标准仅关注肿 瘤大小、数目,而忽略肿瘤的生物学特性2008年，中国提出的杭州标准首次引入肿瘤生物学特性和病理学 特征作为肝癌肝移植受者选择标准，这是对以往标准局限于肿瘤形态 学的突破多项临床研究证实：符合杭州标准的肝癌受者均获得满意 的术后生存率【7-11］根据全国多中心临床研究结果，杭州标准可进一 步分为两类：A类为肿瘤长径48 cm，或肿瘤长径＞8cm且AFPW100 pg/L; B类为肿瘤长径＞8 cm且AFP为100~400 pg/L ;符合杭州 标准A类的受者预后更好［12 ］。
对于肝癌切除术后复发者，如符合肝 癌肝移植准入标准，可行挽救性肝移植113-14］除公民逝世后器官捐献，活体供者也是肝癌肝移植供肝来源的有力 补充，活体肝移植在经验丰富的移植中心已成为一项成熟技术，可以 缩短移植等待时间亲属捐献局部肝脏的活体肝移植不占用社会供肝 资源，在充分考虑受者获益及供者风险的基础上，受者选择标准可适 当放宽亚洲局部移植中心选择无大血管侵犯及肝外转移的肝癌受者 施行活体肝移植，取得了良好效果［"-I? ］o对于符合肝癌肝移植选择 标准的受者，实施活体肝移植后如出现移植物失功，可行二次肝移植 对于超越肝癌肝移植选择标准的受者，实施活体肝移植后如出现肝癌 复发导致的移植物失功，不建议再行尸体肝移植二、肝癌肝移植术前降期治疗肝癌肝移植术前降期治疗目的是减轻肿瘤负荷、降低分期、使超出 肝癌肝移植选择标准的患者能够获得肝移植机会降期治疗主要适用 于不符合现有肝癌肝移植选择标准，且无门静脉主干或下腔静脉等大 血管侵犯、无远处转移的肝癌患者1 18,20-22 ］有效的降期治疗方法主 要包括TACE118,23-24］、忆一90微球肝动脉放射栓塞(transarterial radioembolization , TARE )【23,25 ］和局部消融治疗等。
TARE 的降 期效果令人满意，在缩短住院时间及减少并发症方面比TACE更具优 势［223,25 ］局部消融治疗包括RFA、微波消融、冷冻消融和经皮无 水乙醇注射等方法近年来兴起的免疫治疗药物和分子靶向药物为降期治疗提供了新 选择以免疫检查点抑制剂如PD-1/PD-L1抗体等为代表的免疫治疗 药物在肝癌降期治疗领域的研究日趋增多，但多为个案报道或小样本 临床研究PD-1抗体联合TACE和(或)分子靶向药物等降期治疗新方 案仍需多中心、大样本临床验证关于免疫治疗与肝移植手术的平安 时间间隔目前尚无定论有个案报道经免疫检查点抑制剂成功降期后 停药8 d行肝移植，受者出现排斥反响［26 ］但多数研究结果显示： 停药24周后行肝移植的病例术后未发生排斥反响或其他严重并发症 ［ 27-28 ］这些研究提示经免疫检查点抑制剂降期治疗至符合移植标准 后进行肝移植具有一定可行性，但须认识到其可能增加术后发生排斥 反响的风险，应加强监测，必要时加强抗排斥反响治疗越来越多的 临床数据说明：索拉非尼、仑伐替尼等分子靶向药物是有效的降期治 疗药物，可延长受者的无瘤生存时间【29-31］联合运用多种治疗方法 可以到达更好的降期疗效。
降期治疗的疗效通常采用比照增强CT和MRI检查，并结合AFP 和异常凝血酶原等肿瘤标志物进行综合评估，评价指标包括肿瘤大小、 数目、AFP和异常凝血酶原水平变化等【32-35 ］国际肝移植及肝癌临 床指南中均建议：对于预估等待期＞6个月的肝癌患者应及时接受抗肿 瘤的降期或桥接治疗136-37］关于降期治疗的终点，一项多中心临床 研究结果显示以杭州标准为降期治疗终点，降期成功率可达39.5% , 降期成功者肝移植后可获得与初始符合标准者相似的预后［38 ］三、肝癌肝移植受者抗肝炎病毒治疗中国肝癌肝移植受者＞90%与HBV感染相关肝移植前HBV载量 高以及肝移植后乙型病毒性肝炎(以下简称乙肝)复发的受者，肝癌 复发的风险增加，因此对乙肝肝移植受者尽早行抗病毒治疗,尽快降 低HBV-DNA水平，有助于降低肝移植后乙肝复发率，提高受者长期 生存率［39-41］HBV载量高的移植等待期肝癌患者应采用恩替卡韦、 替诺福韦等强效、高耐药屏障核苜(酸)类似物［nucleos(t)ide analogues ,NAs ］肝移植中无肝期应给予乙肝免疫球蛋白(hepatitis B immunoglobulin ,HBIG )。
肝移植后的主要抗病毒治疗方案为NAs 联合低剂量HBIG，其中恩替卡韦或替诺福韦联合低剂量HBIG是预防 肝移植后乙肝复发的一线方案，预防乙肝复发效果可靠142-47］近年 来，随着高耐药屏障NAs的不断面世及应用，肝移植后HBIG的使用 剂量及时间有降低趋势148-5最近的研究结果显示：在低H BV复发 风险个体中，HBIG只需在围手术期使用［48］香港大学的一项研究结 果显示：对于接受恩替卡韦单药治疗的无拉米夫定耐药慢性乙肝肝移 植受者移植后8年HBsAg阴性率为92% ,HBV-DNA阴性率为100% ［51］该方案在不降低疗效的同时更加经济、便利，可作为NAs联合 低剂量HBIG方案的有效补充还有研究结果显示：应用无糖皮质激 素免疫抑制方案可降低肝移植后乙肝复发率［52 ］此外也有肝移植后 接种乙肝疫苗预防乙肝复发的报道，其临床应用尚有争议［53-56 ］目 前，肝移植后主张长期应用NAs ,完全停用NAs尚不推荐为提高抗 病毒药物的疗效，建议恩替卡韦空腹服用，富马酸丙酚替诺福韦与含 脂食物同服根据CLTR统计数据，近年来我国成人肝移植中抗-HBc阳性供肝 比例＞20%因此，非乙肝相关肝移植受者亦可能接受HBcAb阳性供 肝，导致肝移植后新发乙肝甚至肝癌。
对于这局部受者，移植等待期 及时接种乙肝疫苗联合术后NAs，是减少后续因接受抗-HBc阳性供肝 导致HBV感染的经济、有效方案149,57 ］肝移植后恩替卡韦单药治疗 已被证实可有效预防新发乙肝［5但是，上述受者的NAs使用时间 目前尚无定论美国移植学会召集多学科专家小组提出共识：推荐无 乙肝免疫或乙肝疫苗免疫状态的肝癌肝移植受者长期服用NAs，但自 然免疫状态受者可不采取预防措施［58 ］也有研究结果显示：供者 抗-HBc状态对肝移植后肝癌复发风险并无影响［59 ］肝移植后慢性肾损伤并不罕见，局部与围手术期急性肾损伤相关, 局部与长期应用阿德福韦、富马酸替诺福韦二叱味酯等NAs和钙调磷 酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor , CNI)等肾毒性药物相关［6 因此，英国相关指南推荐：对于肝移植后肾功能不全的受者可增加霉 酚酸类药物剂量，同时减少CNI剂量，并注意NAs的肾脏平安性［6i ］o 多项研究指出相比其他NAs，富马酸丙酚替诺福韦更能有效抑制HBV 并保护肾功能［62-64］中国HCV感染患者呈增加趋势，传统的干扰素联合利巴韦林治疗 丙型病毒性肝炎(以下简称丙肝)应答率较低且耐受性较差。
随着直 接抗病毒药物(direct-acting antivirals , DAAs )的上市,HCV 感染 的治疗取得重大突破目前，新一代强效DAAs组合索磷布韦/维帕他 韦、索磷布韦/来迪派韦已进入国家医保药品目录相比干扰素，DAAs 持续病。