第十章 细胞的增殖 n细胞增殖（cell proliferation） 通过细胞分裂来获得与母细胞具有相同遗传特性的子细胞，并使细胞数目增加的过程第一节 细胞增殖方式 一. 无丝分裂（amitosis） 定义是一种细胞核和细胞质直接分 裂的方式也称直接分裂 具有无丝分裂的细胞类型 单细胞生物（常见） 高等哺乳动物 高度分化细胞 创伤修复细胞 病理代偿细胞 过程 特点：遗传物质不一定均等分配二. 有丝分裂（mitosis） 也称间接分裂，是真核细胞增殖的主要方式 分期：前，中，后，末 特点：分裂过程中形成有丝分裂器，确保将复制后的染色体精确地分配到两个子细胞中去中心粒星射线着丝点丝赤道板染色体有丝分裂器中心球极丝自由丝中心体G2 OF INTERPHASEPROPHASEPROMETAPHASECentrosomes(withcentriolepairs)Chromatin(duplicated)EarlymitoticspindleAsterCentromereFragmentsofnuclearenvelopeKinetochoreNucleolusNuclearenvelopePlasmamembraneChromosome,consistingoftwosisterchromatidsKinetochoremicrotubuleNonkinetochoremicrotubulesMETAPHASEANAPHASETELOPHASE AND CYTOKINESISSpindleMetaphaseplateNucleolusformingCleavagefurrowNuclearenvelopeformingCentrosomeatonespindlepoleDaughterchromosomesThe stages of mitosis.三. 减数分裂（meiosis） 是有性繁殖的有机体成熟时，在生殖细胞中发生的特殊分裂方式。
也称成熟分裂 过程 特点：在分裂过程中，DNA复制一次，细胞分裂两次，结果染色体数目减半减数分裂与有丝分裂的比较第二节 细胞周期 （cell cycle） 连续分裂的细胞从前一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的过程一.细胞周期的划分 G1期（ DNA合成前期） 间期 S期 （DNA合成期） （interphase） G2期（ DNA合成后期） 前期（prophase） 分裂期 中期（metaphase） （M期） 后期（anaphase） 末期（telophase）二. 细胞周期时间（cell cycle time）每一次细胞周期所需要的时间n 在细胞周期时间中，S+G2+M的时间变化小，G1时间差异可能很大 n例小鼠食管上皮细胞TC=115hr，TG1=103hr，TS+G2+M=12hr小鼠十二指肠上皮细胞TC=15hr，TG1=6hr，TS+G2+M=9hr 一般说来，T间期TM，在间期中，TG1最长，变化较大，TS较长，TG2较短TC主要取决于TG1三、细胞周期各时相的特点n（一）G1期（DNA合成前期）：n1.制造产生三种RNA及核糖体,RNA及蛋白质的合成处于高水平n2.合成DNA复制所需要的前体物质和酶类,如脱氧核苷酸和胸苷激酶等。
n3.有丝分裂抑制因子、cAMP的含量明显升高G1期的控制点R点n 由于R点的控制，细胞进入G1期后，可能出现三种前途 增殖细胞也称周期细胞，能通过R点进入S期如生殖腺细胞，骨髓细胞 不再增殖细胞也称终端分化细胞如神经细胞，心肌细胞 暂不增殖细胞也称G0期细胞如肝细胞，某些免疫淋巴细胞二）S期nS期：是从DNA合成开始到DNA合成结束的全过程n1.进行DNA的复制n2.不断合成新的Pr，如与DNA复制相关的酶及组蛋白等 （三）G2期nG2期是从DNA合成结束到分裂期开始前的阶段n1.为细胞分裂准备物质条件n2.加速合成新的RNA和蛋白质,其中最主要的是合成有丝分裂因子和微管蛋白等有丝分裂器的组分MG1G2SR点RNAPro DNA聚合酶 DNA组蛋白RNAProPMAT三 细胞周期各时期的动态四、细胞周期的调控n1960s Leland Hartwell从芽殖酵母分离出几十个与细胞分裂有关的基因(cell division cycle gene，CDC)n提出了checkpoint（细胞周期检验点）的概念 n1970s Paul Nurse等人以裂殖酵母为实验材料，同样发现了许多细胞周期调控基因，如：裂殖酵母cdc2、cdc25的突变型芽殖酵母细胞周期 Cdc25表达不足，细胞长得过长而不分裂；Wee1表达不足，细胞很小就开始分裂了 n1983年Timothy Hunt首次发现海胆卵受精后，在其卵裂过程中两种蛋白质的含量随细胞周期剧烈振荡，在每一轮间期开始合成，G2/M时达到高峰，M结束后突然消失，下轮间期又重新合成，故命名为周期蛋白(cyclin)。
n1988年M. J. Lohka 纯化了爪蟾的MPF，经鉴定由32KD和45KD两种蛋白组成，二者结合可使多种蛋白质磷酸化nPaul Nurse（1990）进一步的实验证明P32是CDC2的同源物，P45是cyclinB的同源物n2001年10月8日美国LelandHartwell、英国Paul Nurse、TimothyHunt细胞周期调控机理的研究荣获诺贝尔生理医学奖 MPF=CDC2+Cyclin B 2001年诺贝尔生理医学奖获得者 （一）细胞周期基因n细胞增殖的周期现象是由于基因按一定顺序进行基因表达的结果n细胞分裂周期基因（cell division cycle genes，cdc）在细胞周期的不同阶段，形成不同的基因产物（酶、受体、载体等功能性蛋白质）调节代谢进程，以控制细胞的增殖 在酿酒酵母中已确定了一些cdc基因表达的顺序及其可能起的作用二）细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinase，CDK)nCDK分子的含量在细胞周期中是恒定的，但它的活性却受周期蛋白的调控n目前发现的CDK在动物中有7种三）细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDKinhibitor，CKI）n对细胞周期起负调控作用。
nCKI分两大家族：Ink4(Inhibitor of cdk 4)，如P16ink4a、P15ink4b、P18ink4c、P19ink4d，特异性抑制cdk4cyclin D1、cdk6cyclin D1复合物Kip(Kinase inhibition protein)：包括P21cip1 (cyclin inhibition protein 1)、P27kip1(kinase inhibition protein 1)、P57kip2等，能抑制大多数CDK的激酶活性P21cip1抑制CDK和PCNA P21cip1还能与DNA聚合酶的辅助因子PCNA结合，直接抑制DNA的合成四）周期蛋白 Cyclinn在细胞周期中周期性地产生和降解的蛋白质，从而周期性地与CDK分子结合并调节CDK的活性n目前从芽殖酵母、裂殖酵母和各类动物中分离出的周期蛋白有30余种nG1-S期， cyclinE与CDK2结合，促进细胞通过G1/S限制点而进入S期nG2-M期，cyclinA、cyclinB与CDK1结合，CDK1使底物蛋白磷酸化、如将组蛋白H1磷酸化导致染色体凝缩，核纤层蛋白磷酸化使核膜解体等下游细胞周期事件。
Cyclin的周期性变化 Cyclin D与CDK结合使Rb释放结合的转录因子E2F （五）细胞周期检验点 n细胞周期的运行，是在一系列检验点（check point）的严格检控下进行，当DNA发生损伤，复制不完全或纺锤体形成不正常，周期将被阻断 四个主要的检验点 （六）生长因子对细胞增殖的影响 n生长因子（growth factor）是存在于生物体不同组织中的一类高分子多肽物质n目前发现的生长因子达几十种，如表皮生长因子（EGF）神经生长因子（NGF）等生长因子的作用机理n生长因子的信号通路主要有：ras途径，cAMP途径和磷脂酰肌醇途径如通过ras途径，激活MAPK，MAPK进入细胞核内，促进细胞增殖相关基因的表达生长因子的作用机理 。