药物开发过程中的晶型研究杭州领业医 药 科 技 有 限 公 司现代化学药物的发展历程天然产物 及粗制剂高纯度药物手性药物添加文字单体化合物 制剂海豹胎事件晶型药物晶型药物晶体药物Ø1832年俄国科学家乌勒(F.WÖhler)首次发现固体化学物质的多晶型现象；( 同质异晶)Ø国际上从1980’s年开始采取“药用晶型”专利保护和产品质量控制；(结构 专利，晶型专利)Ø我国此项研究起步晚，与国外差距明显目前《中国药典》仅对2个药品（ 甲苯咪唑，棕榈氯霉素）规定晶型检查药物晶型研究和药物固态研发在制药业的意义目录多晶型对药物质量的影响药物多晶现象及相关问题关于质量标准中晶型控制标准药品研发在多晶型方面的考虑Ø非预期的晶型出现和消失可能导致严重后果,使产品研发迟滞, 商业生产中断Ø在制药工业中,一种疗效好的新晶型可以作为一个附加专利,延长原有药物的专利寿命Ø找到优势性的新晶型，可以申请晶型专利保护，打破原研药公司的专利保护，提早将仿制药推向市场药物晶型研究和药物固态研发在制药业的意义非预期的晶型出现导致严重后果•公司：美国雅培 •药名：利托那韦（Ritonavir) •剂型：胶囊 •教训：1998年，晶型发生变化，药品退出市场，直接经济损失上亿美元作为一个附加专利,延长原有药物的专利寿命英国葛兰素公司的抗溃疡药雷尼替丁( zantac) , 晶型Ⅰ专利到期后又发现了目前作为药物使用的 晶型Ⅱ,通过申请新的专利将其保护延长。
固 体晶体无定形液晶固 体外部结构/形态/晶癖内部结构大自然中的多晶型现象雪花金刚石和石墨日常生活中的多晶现象巧克力（可可脂）什么是药物多晶型同一物质具有同一物质具有2 2 种或种或2 2 种种以上的晶格结构，形成多以上的晶格结构，形成多种晶型的现象称为多晶型种晶型的现象称为多晶型药物产生多晶型的因素多晶型 形成因素分子的构象、构型结晶溶剂搅拌压力降温速度干燥超声研磨湿度固体化学物质和 化学成分构象异构构象异构（conformational isomerism）是指具有一定构型的有机物 分子由于碳、碳单键的旋转或扭曲（不是把键断开）而使得分子各原 子或原子团在空间产生不同的排列方式的一种立体异构现象有的文 献中称旋转异构（rotational isomerism）多晶型的检测方法常用的检测方法固相核磁共振光谱法拉曼光谱热分析X-射线衍射 粉末X-射线衍射单晶X-射线衍射差示扫描量热热重分析热台显微镜红外光谱多晶型现象影响到的物理性质摩尔体积，密度折射率电导率，热导率吸湿性熔点，升华温度 熵焓 热容 自由能 蒸气压 溶解度电子跃迁振动跃迁 核自旋跃迁堆积性质热力学性质光学性质溶解速率固态反应速率稳定性动力学性质表面自由能表面张力晶习/晶癖表面性质硬度 拉伸强度 压缩性 流动性，混合性机械性质多晶型现象对药物质量的影响Ø影响原料药及制剂的制备Ø影响原料药及制剂的稳定性Ø影响制剂的溶出度及生物利用度Ø进而影响药物的制剂处方和加工工艺最终影响药品的质量可控性 、安全性和有效性！药物多晶型现象对药物性水分的影响有无水物，一水合物和三水合物三种晶型。
药物多晶型现象对药物溶解度的影响以晶型I为原料的胶囊溶出快于以晶型II为原料的胶囊药物多晶型现象对药物药效的影响磺酸二甲嘧啶I型和II型晶体的溶解速度有显著差异，II型较I型吸收好药物多晶型现象对药物药效的影响无味氯霉素共有A，B，C 3种晶型及无定型，其中 A型为无效晶型药物多晶型现象对药物稳定性的影响头孢哌酮钠有晶态和无 定型之分，以典型的结 晶性样品和无定型样品 各3批，进行加速试验， 结果无定型粉末10d含量 下降10％，而结晶性样 品则下降5％优势药物晶型定义：药在固体化学药物存在多种晶型状态的情况下, 其中稳定性符合药用要求、临床疗效最佳、安全性最高、最适合用于制备药品的晶型状态优势药物晶型具体的条件优势药物晶型具备 的条件药物制备工艺可实施性和质量可控制性良好的生物学活性和临床治疗效果 晶型物质的稳定性尼群地平有四种晶型：晶Ⅳ型为优势晶型，生物 利用度高且稳定，国产品为未进行晶型控制的混 合物，以晶Ⅰ型为主四种晶型：晶Ⅰ型、晶Ⅳ型为有效晶型，晶Ⅱ型 和晶Ⅲ型为无效晶型无定型的特点Ø高分散性Ø高能状态无定型药物的优缺点在高能态的无定 型状态，具有更 高的溶出速率， 更好的生物吸收 ，更好的临床疗 效。
某些无定形粒子的密度较小， 表面自由能高，也容易造成凝 聚、吸湿性大、流动性差、弹 性变形性强以及化学反应度等 一系列制剂问题优点 缺点无定型态在药物制剂中的应用Ø固体药物溶解性差，机体对药物的吸收差，血药浓度不能达到有效血药浓度，无法实现预 期药效的药物Ø需要快迅起效而控制疾病发展的口服固体药物剂型无定型研究就显得尤为重要了无定型态在药物制剂中的应用关于质量标准中晶型控制标准是否需要定性控制标准定量控制标准原料药的制备过程中是否总是给出一种多晶型主要依据关于质量标准中晶型控制标准Ø若各种晶型具有相同的表观溶解度或都易溶，一般不需制定API及制剂的晶型控制标准Ø按BCS分类系统区分药物的溶解性，有至少一种晶型属于低溶解性时应制定API的晶型控制标准Ø对于制剂，热力学最稳定晶型一般不需在质量标准中制定晶型控制标准若为亚稳定晶型，需关注制备及贮藏过程中可能发生的晶型转化关于质量标准中晶型控制标准Ø制剂中辅料的干扰导致直接测定晶型有难度，一般建立溶出度等制剂质量检查指标与不同晶型之间的相关关系，间接反映难溶性药物可能影响制剂BA/BE的晶型比例改变Ø只有在少数情况下（需控制晶型但难以建立制剂其他指标与晶型之间的关系）才可能需要在制剂质量标准中制定晶型控制标准。
关于质量标准中晶型控制标准Ø对溶解性差的药物，药物制剂的应用性能检测（如溶出度检测）通常可以对因多晶型比率改变而对生物利用度/生物等效性的影响提供足够的控制只有在罕见情况下，建议确认药物制剂的多晶型特征药品研发过程中在多晶型方面的考虑FDA建议研发工作中的重点应考虑哪些在原料药制备、制剂制备、以及原料药及制剂贮藏过程中可能形成的晶型原料药晶型研究应注意的几个方面Ø难溶性固体药物，在作为固体口服制剂开发时，应对原料药的晶型进行研究Ø对于全新的药物，首先应系统全面的研究是否存在多晶型现象Ø确定化合物是否存在多晶型现象后，应进一步对各晶型的工艺的操作，保证制备工艺中结晶条件的稳定原料药晶型研究应注意的几个方面Ø采用该化合物目标晶型进行后续的药理毒理及临床试验Ø如果开发研制已有国家标准药品和国外已上市的药品，首先要对文献和专利进行充分的调研，取得有关晶型方面的信息通过比较自制品和已上市产品的理化性质，确保自制晶型与被仿制品晶型一致原料药晶型研究应注意的几个方面Ø如果不明确该产品上市晶型及是否存在晶型的选择性，一般可暂不考虑晶型问题但应固定其制备工艺，保证自制品晶型稳定一致Ø对有多晶型现象而没有晶型选择性的药物，一般不需要针对晶型进行质量研究。
Ø对于有多晶型现象且有晶型选择性的药物，应进行晶型方面的质量研究，并在质量标准中增加晶型鉴别或纯度检查项目原料药晶型研究应注意的几个方面Ø根据化合物的自身特点，选择适宜的、具有专属性的晶型检测方法Ø对有晶型选择性的药物，在稳定性的试验中也应设置晶型考察指标Ø对防止尚不明确上市晶型及晶型选择性的药物，如果自制品的临床研究结果显示治疗不等效或生物不等效在排除其它因素影响后应考虑是否晶型的影响制剂中原料药晶型研究应注意的几个方面Ø仅在技术可行的条件下开展下列针对制剂中原料药的晶型的研究Ø仅在原料药的晶型影响固体药物制剂的质量（通常考查制剂的溶出度、稳定性等）有影响时才可能开展药物制剂中原料药的晶型研究Ø通常制剂的性能测试（如溶出度测试）能够反映制剂中的原料药的晶型变化（如果溶出度没有变化，通常认为晶型没有发生变化）制剂过程中的相变粉碎干燥原料药制剂压片制粒包衣制剂过程中如何预测与避免相变的发生Ø对API和辅料的晶型和无定型，及其相互转化机制和过程有个充分的认识Ø选择API晶型时，综合考虑其理化性质、生物药剂学性质和工艺性质Ø允许的条件下，尽量选择多晶型少的APIØ不能忽略结晶型辅料的相变及其对产品性质的影响。
Ø根据处方前评估数据，预测是否会发生工艺诱导的相变仿制药的活性成份必需与原研药相同123仿制药生物等效性及稳定性得到充分的试验研究证 实，主药的晶型也可以和原研不同仿制药应当有足够的稳定性并与原研药生物等效仿制药研发在多晶型方面的考虑FDA批准上市的晶型与原研不同的药品对制备工艺的影响对BA/BE的影响对稳定性的影响新晶型规避专利等原因开发新晶型需要研究的内容药物多晶型研究规范多晶型研究规范共晶指导原则ICH-Q6AFDA-ANDA多晶型研究指导原则FDA对固体晶型药物是按照简化新药申请( abbreviated new drug app lication,ANDA)的申请程序进行管理.ØANDA 是将新药申请(ANDA)中的动物实验、临床试验及生物利用度三项资料缩减为一项,一般仅提交生物等效性研究资料ØFDA对一般的简化新药申请,要求必须提供相应的资料,以证明该药与其原创药或参照药物(RLD)是药学等效和生物等效,以保证药物的治疗效果等同于RLDØ另外,还需证实说明书内容适当,且生产符合现行药品生产质量管理规范( GMP)要求FDA对申报新药的分类办法及资料要求FDA对医药生产企业的指导性意见固体药物多晶型与“同一种”物质的问题FDA的法规要求,对于简化申请的药物,申请人无需证明研究的晶型药物和RLD的活性成分表现同样的物理特征,也无需证明药物的固态形式未发生改变。
注：Ø申报的药物和对照药物的物理性质可以是不同的,其固态形式可以是改变的Ø证明新晶型药物与RLD具有生物等效性,一旦申请人证明研究的新晶型药物与RLD生物等效,具有足够的稳定性,使用说明适当,能够按照GMP要求生产,新晶型的药物就会被批准ANDA关于固体药物多晶型的一般原则Ø多晶型对溶解度、溶出度和生物利用度/生物等效性的影响：多晶型对BA或BE的潜在影响Ø多晶型对药品可制造性的影响：提交的药品能够可重复性生产Ø多晶型对稳定性的影响：证明提交的药品具有足够的化学稳定性ANDA关于固体药物晶型研究的指导意见Ø原料药和药品多晶型的监控药物的质量,必须充分掌握关于原料药多晶型的知识,以便更好的控制药品的研发、制剂和制造过程,实现预期的药品性能和质量特征Ø基于GMP方面的考虑申请ANDA类药物必须有适当的方法和设备来控制药品的制造、加工和包装过程,以确保提交药品的特性、强度、质量和纯度GMP中有两点特别重要:①在放大制药之前,所有进厂批次原材料的测试应符合相关的书面规范,包括任何多晶型的规范(如果适用) ; ②证明有可重复的制造过程,可以很好的认识和控制关键性的差异,且符合生产过程和稳定性规范。
小 结Ø改善药物的溶解度和生物利用度，提高药物疗效和降低药物毒性Ø优化制备工艺，改善固体药物制剂的性能，保证批间药物等效Ø控制药物在制备或储存过程中晶型的稳定性Ø申请专利，延长原研药品的专利保护期；打破原研晶型专利，仿制药可提前上市。