慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗专 家共识 2011邯钢医院 韩恒利内容¡概述¡一、慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的策略¡二、慢性乙型肝炎联合治疗方案¡三、慢性乙型肝炎共感染者的联合抗病毒治 疗¡四、慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的发展方 向概述¡ 干扰素α（ａ）、核苷（酸）类似物（NUC） 抗病毒单药治疗是目前慢性乙型肝炎（CHB）的主 要治疗策略，且CHB患者远期预后经抗病毒治疗后 获得了显著改善然而单药治疗应答率较低，多数 患者需长期用药，停药后维持应答率较低，长期治 疗耐药变异率较高，限制了CHB患者单药治疗的临 床应用在抗病毒单药治疗基础上，为进一步优化 CHB抗病毒治疗应答，不同作用机制、耐药位点不 重叠的NUC药物进行联合抗病毒治疗是一个重要的 选择CHB联合抗病毒治疗研究已取得进展，积累 了较为丰富的证据 一、慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的 策略（一）单药治疗的局限性¡ 现有CHB治疗指南主要是IFNα或NUC单 药治疗的策略推荐，虽然取得了显著的疗效 ，远期临床预后也取得了显著的改善，但单 药治疗策略存在较多的局限性1．慢性乙型肝炎患者单药治疗应答率较低： 在HBeAg（+）CHB患者中，1年的病毒学应答 率（HBVDNA低于检测下限） ¡聚乙二醇化干扰素（PegIFN）25%¡拉米夫定（LAV） 36% ～40%、¡阿德福韦酯（ADV） 21%¡恩替卡韦（ETV） 67%¡替比夫定（LdT） 60%¡替诺福韦酯（TDF） 74%。
¡普通IFNα和PegIFN治疗者的HBeAg血清学转 换率约为30%¡NUC药物治疗者大约为20%，HBeAg血清学 转换率随NUC药物治疗时间的延长而提高， 但会受到耐药发生的影响 ¡治疗1年时HBsAg阴转率¡PegIFN 3%～4%¡LAV 1% ¡ADV 0%¡ETV 2%¡LdT 0%¡TDF 3%¡HBeAg（-）的CHB患者中，1年的病毒学应答 率（HBVDNA低于检测下限）¡ PegIFN 67%¡LAV 72%¡ADV 51%¡ETV 90% ¡LdT 88%¡TDF 91%¡治疗1年时HBsAg阴转率 ¡PegIFN 3%¡LAV、ADV、ETV、LdT、TDF 0%。
2．慢性乙型肝炎患者单药治疗多数情况下需长期用药： 《慢性乙型肝炎防治指南2010年修订版》对 CHB患者应用NUC单药治疗的停药标准进行 了更新¡对于HBeAg（+）CHB患者，在达到 HBVDNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清转换后，再巩固至少1年（经过至少两次 复查，每次间隔6个月）仍保持不变、且总疗 程至少已达2年，可考虑停药，但延长疗程可 减少复发 ¡HBeAg（-）CHB患者则规定：在达到 HBVDNA低于检测下限、ALT正常后，至少 巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个 月）仍保持不变、且总疗程至少已达2年半者 ，可考虑停药由于停药后复发率较高，可 以延长疗程¡提示大多数CHB患者单药治疗的疗程目前尚 难以最终确定 3．慢性乙型肝炎患者单药治疗停药后维持应答率较低¡IFNα治疗后HBeAg消失的患者在停药后4～8 年的随访中，约80% ～90%患者可维持持久 应答，但其中大多数患者的HBVDNA仍为阳 性¡欧美国家HBeAg消失的患者，停药5年内的 HBsAg延迟清除率为12% ～65%，但HBsAg延 迟清除在中国患者中却较为少见¡ HBeAg（-）CHB患者停止IFNα治疗后复发频 繁，持续应答率较低，只有15% ～30%。
¡欧美国家应用LAV治疗HBeAg（+）CHB，停 药随访37个月（5～46个月），77%发生 HBeAg血清学转换者持续应答，且有20%出现 HBsAg血清学转换 ¡亚洲患者停药后持久率较低（50% ～60%） HBeAg（-）CHB患者LAV治疗1年病毒抑制 的持久性低于10%¡ETV治疗48周HBeAg消失和血清HBVDNA低 于检测下限的74例HBeAg（+）CHB患者中， 停止治疗24周后持续血清HBVDNA低于检测 下限的水平、ALT正常化、HBeAg血清转换 比率分别为39%、79%和77% ¡治疗48周时达到血清HBVDNA低于检测下限 并停止治疗的257例HBeAg（-）患者中，只有 7例（3%）在停止治疗后24周血清HBVDNA 可保持低于检测下限的水平 4．慢性乙型肝炎患者单药长期治疗耐药变异率较高： ¡LAV治疗1～5年的累计基因耐药发生率分别为24% 、38%、49%、67%、70%¡ADV治疗1～4年的基因耐药率为0%、3%、11%、 29%，其耐药变异较LAV出现缓慢，但随着用药时 间的延长，发生率亦明显增加¡LdT治疗2年时的基因耐药率高达17%，与LAV无显 著差异。
¡ETV治疗5年的基因耐药发生率为1.2%，低于其他 NUC的耐药比率，但这一数据来自初始应答较好的 患者亚组，数据存在偏倚¡由于临床研究方案设计的原因，临床上无TDF耐药 相关数据二）慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的定义同时或先后应用两种或两种以上的药物进行CHB抗病毒 治疗的策略称为CHB的联合治疗（combination therapy） ¡国内外已经上市的常规IFNα、PegIFN、LAV、ADV、ETV、 LdT、TDF、恩曲他滨（ETB）及其与TDF的合剂特鲁瓦达 （Truvada）等中的任何两种或两种以上药物同时或先后应用 ，都属于联合抗病毒治疗的范畴 ¡因为CHB抗病毒药物联合免疫调节剂如胸腺素α1，以及联合 保肝、降酶、抗炎、抗纤维化药物的治疗策略目前尚缺乏高 等级的循证医学证据，本共识并未涉及这部分内容，但值得 在临床上进行研究和探索 （三）慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的方法¡在CHB抗病毒治疗的单药治疗策略中，抗病 毒治疗药物分为两大类：IFN和NUCCHB 联合抗病毒治疗的方法主要包括IFNα联合 NUC，以及不同NUC之间的联合前者主要 是基于两种治疗机制不同的药物联合使用可 能提高抗病毒治疗的疗效，后者主要是利用 耐药位点不重叠的NUC之间协同治疗不同的 病毒群。
四）慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的类型¡在CHB抗病毒治疗过程中，根据具体情况任 何时候都可以考虑联合治疗的策略根据目 前有限的临床证据，联合治疗主要包括3种类 型：¡初始联合（denovo combination therapy）¡优化联合（optimizedcombiontherapy）¡挽救治疗联合（rescue combination therapy）（五）慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的意义¡1．联合治疗可提高初始治疗的疗效： ¡由于IFNα与NUC的抗病毒治疗机制不同，这两大类 药物的联合在理论上是一种合理的选择，国内外也 进行了较多的临床研究以Peg IFNα2ａ135μｇ治疗 HBeAg（+）CHB患者12周，对HBVDNA低于检测 下限并实现HBeAg转阴的患者随机分为两组，一组 联合LAV治疗12周后继续PegIFNα2ａ单药治疗并完 成52周疗程，另一组单用PegIFNα2ａ治疗并完成52 周疗程治疗结束时联合治疗组与单药治疗组相比 ，HBVDNA低于检测下限的比率、HBeAg血清学转 换率、HBsAg转阴率及ALT复常率可显著提高 ¡PegIFNα2ｂ联合LAV治疗HBeAg（+）CHB患者前 瞻性随访，治疗结束后随访5年时的HBeAg血清学转 换率联合治疗组显著高于单药治疗组，HBeAg血清 学转换率由治疗结束时的37%提高到随访结束时的 60%，表明PegIFNα2ｂ联合LAV可提高治疗结束后 的维持应答率。
¡PegIFNα2ｂ联合ADV治疗48周前后的血清HBVDNA 、肝内总HBVDNA和肝内cccDNA下降值都显著优 于单药治疗组 ¡失代偿期肝硬化患者的不同NUC联合治疗也 取得了进展与LAV单药治疗组相比，LAV 联合ADV治疗失代偿期肝硬化患者，其 HBVDNA低于检测下限的比率、Ｃｈｉｌｄ Ｐｕｇｈ评分下降的中位数、2年生存率等 都显著优于单药治疗组2．联合治疗可预防或延缓核苷（酸）类似物耐药变异 ：¡临床治疗证据表明，无论是IFNα与NUC，还 是不同NUC之间的联合均有助于预防或延缓 NUC耐药变异的发生联合应用IFNα或ADV 可显著降低LAV耐药发生率3．耐药变异出现后联合治疗可预防多重耐药变异的出现： ¡研究表明LAV 耐药变异出现后，无论换用 ETV还是ADV单药治疗，出现多耐药变异的 风险均显著高于加用ADV联合治疗因此对 NUC治疗中耐药变异处理的策略均推荐加用 无交叉耐药的第二种药物进行挽救治疗六）慢性乙型肝炎联合抗病毒治疗的局限性¡1．疗效的改善程度有待于进一步提高：CHB 的抗病毒治疗非常复杂，即使采用联合治疗 的策略，也不能期望在短期内完全清除病毒 ，达到治愈的目的。
因此，CHB联合治疗的 策略存在一定的局限性¡2．药物之间的相互作用与安全性：各种药物 的代谢在体内存在相互影响的可能性因此 ，不同药物之间的联合可能会涉及到体内药 物之间的相互作用，从而产生安全性的顾虑 因此，在关注抗病毒治疗的疗效应答之外 ，还要关注联合抗病毒治疗的安全性¡3．药物经济学：如果使用两种或两种以上的 药物，费用的增加是显而易见的因此，必 须对每种联合治疗方案的药物经济学进行系 统评价，以确立各种联合抗病毒治疗方案的 药物经济学价值二、慢性乙型肝炎联合治疗方案（一）慢性乙型肝炎的初始联合治疗¡由于临床证据相对不足，是否所有的CHB患 者都应采取初始联合治疗的策略，还存在不 同的意见和争论但根据患者疾病进展的程 度和临床特点，对部分患者采用初始联合治 疗的策略，已积累了丰富的临床证据¡1．适应证：基线HBVDNA较高的患者（≥8log10拷 贝／ｍｌ）和失代偿期肝硬化患者，可推荐初始联 合治疗的策略 ¡多项研究表明，高病毒载量的CHB患者应用LdT或 LAV等单药治疗时HBVDNA低于检测下限的比率较 低且耐药变异发生率较高；而初始联合治疗可提高 疗效、降低耐药率 ¡基线HBVDNA较高的患者应推荐初始联合治疗或强 效抗病毒药物（ETV或TDF）单药治疗。
已进展为 失代偿期肝硬化的患者，需终生应用NUC抗病毒治 疗，为降低耐药风险，推荐ETV、TDF单药治疗或 无交叉耐药的N。