癌症免疫治疗的免疫抑制机制 第一部分 免疫检查点分子的作用机制 2第二部分 肿瘤细胞逃避免疫识别途径 5第三部分 调节性T细胞在免疫抑制中的作用 9第四部分 髓样抑制细胞抑制免疫反应 11第五部分 巨噬细胞极化与癌症免疫抑制 13第六部分 癌相关成纤维细胞促进免疫耐受 17第七部分 肿瘤微环境中的炎性因子调控 20第八部分 细胞因子网络影响癌症免疫治疗的疗效 22第一部分 免疫检查点分子的作用机制关键词关键要点CTLA-41. CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）是一种免疫检查点分子，主要表达在激活的T细胞表面2. CTLA-4与B7家族配体（B7-1和B7-2）结合，抑制T细胞活化和增殖，从而维持免疫耐受3. CTLA-4阻断剂可以解除其介导的免疫抑制，增强抗肿瘤免疫反应，目前已用于治疗多种癌症PD-11. PD-1（程序性死亡受体1）是一种免疫检查点分子，主要表达在T细胞、B细胞和自然杀伤细胞表面2. PD-1与PD-L1和PD-L2配体结合，抑制T细胞活化、增殖和细胞毒性，促进肿瘤免疫逃逸3. PD-1阻断剂可以通过阻断其与配体的结合，恢复T细胞功能，增强抗肿瘤免疫应答，已成功用于多种癌症的治疗。
TIM-31. TIM-3（T细胞免疫球蛋白和黏蛋白域分子3）是一种免疫检查点分子，主要表达在T细胞、NK细胞和树突细胞表面2. TIM-3与Galectin-9配体结合，抑制T细胞活化、增殖和细胞因子产生，促进肿瘤免疫抑制3. TIM-3阻断剂可以恢复T细胞功能，增强抗肿瘤免疫应答，目前正在接受临床试验评估LAG-31. LAG-3（淋巴激活基因3）是一种免疫检查点分子，主要表达在活化的T细胞和NK细胞表面2. LAG-3与MHC II配体结合，抑制T细胞活化和增殖，促进免疫耐受3. LAG-3阻断剂可以增强T细胞功能，抑制肿瘤生长，目前也在临床试验中评估其治疗潜力IDO1. IDO（吲哚胺 2,3-双加氧酶）是一种免疫检查点分子，主要表达在肿瘤细胞和免疫细胞表面2. IDO催化色氨酸降解为犬尿氨酸，抑制T细胞增殖和活化，促进肿瘤免疫逃逸3. IDO抑制剂可以阻断其介导的免疫抑制，增强抗肿瘤免疫反应，正在探索其在癌症治疗中的应用TGF-β1. TGF-β（转化生长因子β）是一种免疫检查点分子，广泛表达在免疫细胞和肿瘤细胞中2. TGF-β抑制T细胞活化、增殖和细胞因子产生，促进T细胞分化为调节性T细胞（Treg），抑制抗肿瘤免疫应答。
3. TGF-β阻断剂可以通过抑制其信号通路，增强T细胞功能，提高抗肿瘤免疫力，目前正在进行临床试验评估免疫检查点分子的作用机制免疫检查点分子是免疫系统中的调控分子，负责抑制免疫反应，防止过度激活和自身免疫疾病在癌症免疫治疗中，这些分子是重要的靶点，因为它们可以促进免疫反应对癌细胞的识别和消除CTLA-4细胞毒性T淋巴细胞相关分子-4 (CTLA-4) 是一个免疫检查点分子，在T细胞活化后表达它与B7家族配体CD80和CD86结合，抑制T细胞活化和细胞因子产生CTLA-4抑制T细胞增殖和细胞毒性，防止过度免疫反应PD-1程序性死亡受体-1 (PD-1) 是另一个免疫检查点分子，在T细胞、B细胞和巨噬细胞等免疫细胞上表达它与配体PD-L1和PD-L2结合，抑制T细胞活化和细胞因子释放PD-1信号传导导致T细胞耗竭和功能丧失TIM-3T细胞免疫球蛋白和粘蛋白-3 (TIM-3) 是T细胞和自然杀伤细胞上的一个免疫检查点分子它与配体Galectin-9结合，抑制T细胞活化和细胞毒性TIM-3还促进T细胞凋亡和抑制抗体反应LAG-3淋巴细胞激活基因-3 (LAG-3) 是T细胞和自然杀伤细胞上的一个免疫检查点分子。
它与配体MHC II类分子结合，抑制T细胞活化和细胞因子分泌LAG-3还促进T细胞凋亡和免疫抑制IDO1吲哚胺2,3-双加氧酶-1 (IDO1) 是一个酶，在癌症细胞和免疫细胞中表达它催化色氨酸降解，产生免疫抑制性代谢物，如犬尿酸IDO1抑制T细胞活化和细胞因子产生，促进肿瘤耐受性ARG1精氨酸酶-1 (ARG1) 是另一个酶，在癌症细胞和免疫细胞中表达它催化精氨酸水解，产生免疫抑制性代谢物，如鸟氨酸ARG1抑制T细胞增殖和细胞毒性，促进肿瘤免疫逃避VEGF血管内皮生长因子 (VEGF) 是一种生长因子，在肿瘤细胞和免疫细胞中表达它促进肿瘤血管生成和炎症反应，抑制T细胞浸润和功能VEGF还抑制巨噬细胞活化和抗原呈递TGF-β转化生长因子-β (TGF-β) 是一种细胞因子，在肿瘤细胞和免疫细胞中表达它抑制T细胞活化和细胞因子释放，促进T细胞凋亡和诱导调节性T细胞（Treg）分化TGF-β还抑制巨噬细胞活化和抗原呈递这些免疫检查点分子的抑制机制免疫检查点抑制剂通过以下机制抑制免疫检查点分子：* 阻断配体结合：免疫检查点抗体靶向CTLA-4、PD-1、LAG-3等分子，阻断它们与相应配体的结合，恢复T细胞活化。
封闭受体信号：免疫检查点抗体通过与受体结合，阻断受体信号传导，从而抑制免疫抑制信号 诱导受体内化和降解：某些免疫检查点抗体可以诱导受体的内化和降解，进一步减少免疫抑制信号 抑制酶活性：IDO1和ARG1抑制剂抑制这些酶的活性，阻断免疫抑制性代谢物的产生 抑制生长因子信号：VEGF抑制剂抑制VEGF信号传导，逆转肿瘤血管生成和免疫抑制这些抑制机制共同作用，解除免疫抑制，释放免疫反应对癌细胞的识别和消除第二部分 肿瘤细胞逃避免疫识别途径关键词关键要点下调MHC-I表达1. MHC-I分子负责将肽段呈递给CD8+ T细胞，是细胞识别机制的关键2. 肿瘤细胞通过激活免疫抑制剂（如PD-L1和CD274）或抑制免疫促进因子（如IFN-γ）来下调MHC-I表达，从而逃避细胞毒性T细胞（CTL）的识别和杀伤3. MHC-I表达的下调使肿瘤细胞对CTL的识别和攻击变得困难，从而促进肿瘤细胞的存活和增殖上调MHC-II表达1. MHC-II分子通常仅在抗原呈递细胞（APC）上表达，但某些肿瘤细胞也可上调MHC-II表达2. MHC-II与调节性T细胞（Treg）相互作用，抑制CTL功能3. MHC-II表达的上调使肿瘤细胞能够与Treg结合，抑制CTL反应，从而促进肿瘤细胞的生长和转移。
产生免疫抑制分子1. PD-L1、PD-L2、CD274等免疫抑制分子可以与相应的免疫受体（如PD-1和TIM-3）结合，抑制T细胞活化和增殖2. 肿瘤细胞过度产生这些免疫抑制分子，营造一个免疫抑制性微环境，抑制T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤3. 免疫抑制分子的产生是肿瘤细胞逃避免疫识别和攻击的重要机制之一分泌溶解性免疫抑制因子1. 肿瘤细胞可以分泌可溶性免疫抑制因子，如TGF-β、IL-10和血管内皮生长因子（VEGF）2. 这些因子与免疫细胞相互作用，抑制其活化、增殖和细胞毒性3. 溶解性免疫抑制因子的分泌破坏了肿瘤微环境的免疫平衡，为肿瘤细胞的生长和转移创造了有利条件促进免疫细胞凋亡1. 肿瘤细胞可以通过分泌促凋亡因子或表达促凋亡受体来诱导免疫细胞凋亡，如FasL和TRAIL2. 免疫细胞凋亡破坏了抗肿瘤免疫反应，使肿瘤细胞更容易逃避免疫监视3. 促进免疫细胞凋亡是肿瘤细胞逃避免疫识别和攻击的一种重要机制抑制免疫细胞功能1. 肿瘤细胞可以释放免疫抑制因子，如IDO和MDSC，阻碍免疫细胞的增殖、分化和功能2. IDO抑制T细胞的增殖和细胞毒性，而MDSC可抑制CTL活性并促进Treg分化。
3. 免疫细胞功能的抑制削弱了抗肿瘤免疫反应，为肿瘤细胞的生长和转移铺平了道路肿瘤细胞逃避免疫识别途径肿瘤细胞逃避免疫识别的机制复杂多样，包括：1. 表达免疫抑制分子肿瘤细胞可表达免疫抑制分子，如PD-1配体（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）这些分子与T细胞表面的受体结合，抑制T细胞活化，从而逃避免疫识别2. 下调抗原提呈肿瘤细胞可下调主要组织相容性复合体（MHC）I分子的表达MHC I分子将肿瘤抗原呈递给T细胞，是免疫识别和杀伤肿瘤细胞的基础下调MHC I分子表达可阻碍抗原提呈，使肿瘤细胞逃避T细胞介导的免疫反应3. 产生免疫抑制因子肿瘤细胞可分泌免疫抑制因子，如转化生长因子β（TGF-β）、白细胞介素10（IL-10）和血管内皮生长因子（VEGF）这些因子抑制T细胞活化、促进T细胞凋亡或诱导T细胞分化为调节性T细胞，从而建立免疫抑制微环境4. 招募免疫抑制细胞肿瘤细胞可释放趋化因子，招募免疫抑制细胞，如调节性T细胞（Tregs）、髓细胞抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），至肿瘤微环境这些细胞抑制T细胞活化，促进肿瘤免疫耐受5. 调节免疫细胞信号通路肿瘤细胞可调控免疫细胞信号通路，抑制T细胞活化。
例如，肿瘤细胞可激活PI3K/Akt/mTOR通路或MAPK通路，抑制T细胞受体信号转导，从而逃避免疫识别和杀伤6. 改变代谢状态肿瘤细胞的代谢状态发生改变，如糖酵解增强和氧化磷酸化减弱，导致免疫抑制代谢物的产生例如，乳酸堆积可抑制T细胞增殖和细胞因子释放，促进肿瘤免疫耐受7. 促进血管生成肿瘤细胞可促进血管生成，为肿瘤的生长和转移提供必要的营养和氧气血管生成还可招募免疫抑制细胞至肿瘤微环境，抑制抗肿瘤免疫反应8. 诱导免疫原性丧失肿瘤细胞可通过抗原变异、抗原修饰或抗原丢失等机制诱导免疫原性丧失抗原变异是指肿瘤细胞在抗原表位上发生突变，使T细胞无法识别；抗原修饰是指肿瘤细胞在抗原表位上增加糖基化或其他修饰，掩盖抗原表位；抗原丢失是指肿瘤细胞完全丢失某些抗原表位9. 建立神经网络一些肿瘤细胞可建立神经网络，与神经系统连接神经系统释放的神经介质，如神经肽Y（NPY），可抑制T细胞活化和细胞因子产生，促进肿瘤免疫耐受10. 诱导T细胞凋亡肿瘤细胞可表达Fas配体（FasL）或肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL），诱导T细胞凋亡凋亡的T细胞无法识别和杀伤肿瘤细胞，从而逃避免疫识别第三部分 调节性T细胞在免疫抑制中的作用关键词关键要点【调节性T细胞在免疫抑制中的作用】：1. 调节性T细胞（Treg）通过抑制其他T细胞的激活和增殖来维持免疫稳态。
2. 肿瘤细胞可通过多种机制诱导Treg的激活和扩张，从而抑制抗肿瘤免疫反应3. Treg的抑制性功能涉及多种分子机制，包括细胞接触抑制、细胞因子分泌和代谢调节Treg的识别和表征】：调节性T细胞在免疫抑制中的作用调节性T细胞（Tregs）是T淋巴细胞的一个亚群，在免疫耐受和维持组织稳态中发挥关键作用在癌症免疫治疗中，Tregs被认为是主要的免疫抑制细胞，其功能是抑制抗肿瘤免疫反应Tregs的表型和功能Tregs通常通过表达CD4、CD25和FoxP3转录因子来识别它们具有抑制其他T细胞反应的能力，包括效应T细胞（Teffs）和记忆T细胞Tregs通过多种机制发挥其抑制作用，包括：* 细胞接触依赖性抑制：Tregs与Teffs直接接触，通过共抑制受体（如CTLA。