Milwauke 4.0密尔沃基狂犬病治疗方案第四版张紫恒译/校指南1. 不要给发病后的狂犬病人注射狂犬病免疫球蛋口或狂犬疫苗治疗原因如下：• 这吋再应用狂犬病免疫球蛋口（RIG）会推迟病人脑脊液中狂犬病抗体的自主产生，根 据木方案治疗康复的数位狂犬病人表明，在CSF脑脊液中自主产生狂犬病抗体是他们 活下来的重要原因• 初步证据认为患有蝙蝠狂犬病的患者发病后注射狂犬疫苗后是不利于牛存的给了注射 卩■干扰素的几个狂犬病患者流行病学预后较差，有证据表明对病毒载量的周边效应特 别是犬狂犬病脑脊液反应往往较差血清学反应（血清抗体）达到成熟还需要一周时间2. 关于患者隔离• 没有证据表明狂犬病能有效人际转播，实验室确认人传人狂犬病例，大部分是通过器官 移植造成的• 当患者连续三次RT-PCR检测唾液中病毒为阴性时，并采用RFFIT, FAVN等方法检测 血清狂犬病中和抗体＞0.5IU/ml的情况下，病人可以解除隔离状态3. 实验室确诊的狂犬病病人要转诊到有重症监护设施的三级医疗机构，且重症监护可监测 颅内压• 如果发展中国家的医疗机构达到能够针对头部创伤或破伤风级别的重症监护设施，那么 基本能够监护狂犬病。
• 在此基础上，治疗还需要可检测狂犬病的实验宗和其它康复设施4. 给病人栢入中心静脉导管，导尿管和鼻胃管推荐短期（5天）肠槌阻的狂犬病人使用 NJ管（鼻空肠试管：从鼻腔通过屈氏韧带带到空肠）来为机体提供营养5. 在充分的肠内营养或静脉营养的同时进行低剂量胰岛素滴注（成年患者1U/小时）以维 持血糖正常原理如• 狂人病的并发症与糖异生的生化指标和脑脊液生酮作用有关促进合成代谢可初步改善 生存曲线• 胰岛素也可以尽最减少乙醇代谢物和丙烯醉稳定剂有关的乳酸性酸中毒,这是由于使用 高剂量苯二氮类（benzodiazepine）镇定药造成的6. 维持疋常血容量以及血钠＞145 mEq/L （mEq/L=mmol/L）力法和理论：由于狂犬病人在5天内会出现盐耗，所以强烈建议治疗的前两周（0—14天）使用等渗溶液 在治疗的前两周，给予100微克mcg （儿童）- 200微克mcg （成人）的氟氢町的松 （fludrocortisone）以维持血清钠匸常否则即使给予高渗盐水，也很难控制盐消耗• 狂犬病患者会出现伴有脑动脉痉挛的脑水肿，且在住院6到8天或13到15天时出现脑 动脉痉挛低钠性脑水肿可加剧该过程。
7. 用正常参数进行机械通气狂犬病忠者保持中枢神经系统的反应能力，根据二氧化碳分 压而变化• 狂犬病患者四氢生物蝶吟（tetrahydrobiopterin）缺乏可能会中断低压口动调肖，也可能 会导致轻度肺动脉高压反复检测狂犬病人的四氢生物蝶吟，冇助于缓解肺症状预防致命性白主神经功能异常（20%的狂犬病患者可出现）住院第一周必须进行侵入 性镇静，积极的镇静治疗（侵入性镇静）在住院第一周（至少7天内）十分必要• 减少刺激，包括间断性神经系统检査• 在住院第一周（7天内）使用氯胺酮（ketamine） 0.5-1.0mg/kg/h来防止致命的白主神经 功能界常狂犬病患者的嗓咻酸水平较高，嗓麻酸是一种NMDA （天冬门氨酸）叉体 兴奋性激动剂氯胺酮可阻断这些受体激动剂• 通过以咪达畔仑(midazolam)为代表的苯二氮卓类药物(benzodiazepine)的作用，氯 胺酮可达到最适浓度水平典型的是咪达醴仑(midazolam)足以最大限度地减少吸痰 时血管反应或转弯，这样才足以在气管内吸痰或气管扭转时降低血管反应性• 在治疗七天示可逐渐减少镇静剂的使用此时迷走神经已不再有功能，阿托品也失去效 用。
• 界内酚(Propofol)具有相对禁忌证它往往会导致过度镇静狂犬病患者(等电位脑电 图、等电位EEG),同时会伴冇进行性GSF乳酸性酸中毒，理论上长时间使用异内酚 可能加剧渐进性GSF乳酸性酸中毒• 山于巴比妥类药物具有免疫抑制特性,所以在狂犬病患者的免疫应答达到清除病毒的程 度Z前(血液抗体浓度0.5IU/ml, CSF抗体浓度1.0IU/ml),禁止使用巴比妥类药物• 阿片类药物(Opiates)和中枢神经系统Q ■肾I：腺素激动剂(central alpha-adrenergic agonists)使用的较少，我们不进行探讨• 可通过脑电图或BIS监测仪(深度麻醉监测仪)來监测镇静状况我们不建议直接滴 定至爆发抑制(burst suppression)如果脑电图呈抑制表现，则应暂吋保持患者现有的锁 静状态9. 使用金刚烷胺(Amantadine),金刚烷胺对已经穿入细胞内的病毒亦有影响病毒初期复 制的作用，由于在过去的密尔沃基疗法中也有使用金刚烷胺，因此给予病人金刚烷胺• 有证据表明狂犬病患者脑脊液中含有大量喳I林酸，它是NMDA型谷氨酸激动受体金 刚烷胺能通过这一机制起到保护神经的作用。
10. 不再推荐使用利巴韦林(不使用)，由于利巴韦林具有免疫抑制作用，故不再推荐使用11. 住院治疗的6至8天以及13至15天时病人常出现血管痉挛[Vasospasm]o• 进行经颅多普勒超声监测，使用脑电图或BIS监测明显验证• 建议使用半剂量或全剂量的尼莫地平(Nimodipine)预防血管痉挛• 维生素C (儿童每天250mg,成人每天500mg, IV静脉注射或是肠内给药)• 如有条件，沙丙喋吟(Sapropterin)(四氢牛物蝶吟)肠内每天5mg/kg和L・精氨酸(L-arginine)静脉注射或肠内给药0.5gm/kg/天，其效果耍优于尼莫地平12. 建议防范深静脉血栓(DVT)发生13. 建议防范褥疮发牛14. 一般目标：(病人需要保持的状态)：• 保持床头抬高30度• 平均动脉压＞80mmHg (成人)• 中心静脉压8-12mmHg• 血氧饱和度＞94%• 二氧化碳分压为35-40mmHg• 血红蛋A＞10mg%(根据过去观察)• 血清钠水平 140-150mEq/L (mEq/L=mmol/L)• 低剂量输注胰岛素后血清葡萄糖水平维持70・110mg%• 水化后(hydration)尿量维持在＞0.5cc/kg/h,嘱不予利尿剂以避免住院笫5天时迅速演 变为盐耗，同时避免第2周时可能发牛的球崩症。
15. 保持病人体温维持在35・37°C狂犬病患者体温多变• 一般退烧药对狂犬病患者作用不大• 周用环境的温度对狂犬病患者影响很人实验室监测需要监测的数据:1. 每天测两次血清钠• 当血钠异常或难以控制时，可检测尿钠水平• 将血或丿求中丿求酸水平作为肾小管盐耗的标志2. 每天进行两次动脉血气分析（Arterial blood gases）,如來需要可检测次数可更加频繁3. 在住院5至8天以及12-15天时每天检测血清镁以避免高风险血管痉挛期发生的低钱血 症4. 每周检测-•次血清锌（炎症状态时体内无血锌存储）5. 血清转化时进行MRI或CT检查，每周两次，直至脑脊液中抗休效价稳定卜•來血清 反应之前MRI和CT对颅内压增高不敏感）6. 住院治疗4・8天以及12-15天时每天均需进行经颅多普勒超声检查以检测血管痉挛程度 如果未行颅内压监测，可在住院治疗9・11天进行TCD （热传导检测）检测脑水肿进展7. 犬类狂犬病患者：每天进行心电图检查以检测PR间期并评估心脏传导肌滞状况病毒学监测（临床样本）&每天检测唾液（0.5-1.0ml，冰冻后行PCR检测）肓至连续三次涂片检杳结果均为阴性 不可在使用氯己定、洗必泰等消毒后采集唾液标本，消毒后无法检测狂犬抗原。
9. 前2周时侮隔一天检测一次血清（2ml,冰冻后行血清学检查），Z后每周1到2次， 监测血清抗体的变化10. 每周检测两次GSF脑脊液（2ml,冰冻后行血清学检查），可考虑脑室外引流（Consider ventricular）或腰椎引流（lumbardrain）11. 每周两次采集GSF脑脊液进行细胞学检查和化学检査，包括乳酸检测12. 采集GSF脑脊液检测神经递质（在诊断后短时间内或康复初期专门采集）并发症时间轴从病人入院时开始分析,准确的时间轴以分析作为基础入院治疗第0・3天内（HD0・HD3）：1. 脱水，电解质紊乱,酮症[ketosis]:• 治疗：扩容，等渗溶液，小剂量胰岛索（insulin）滴注2. 颅内压增高（20・35cm水柱）：• 对放射学检查敏感，但可导致脑疝的发生• 与脑脊液小N■乙酰犬门冬氨酸增加有关（与卡纳万式综合征Canavan's disease相似）• 建议给了颅内压监测（intracranial pressure）对于治疗而言，脑窣外引流及腰椎引流 要优于机械监测3. 由心脏停搏或快速性心律失常导致的猝死：• 尽量减少刺激及神经系统检查• 精准足量使用镇静剂、充分镇静。
• 要在床旁设立起搏器• 镇静剂使用过虽也可导致心脏停搏4. 交感风暴导致心肌顿抑：• 考虑使用米力农（milrinone）及B受体阳•滞剂（beta・blockers）住院治疗第5天：5. 盐耗、低钠血症和脱水• 使丿IJ氟氢口J的松（fludrocortisone）预防• 监测中心静脉压（CVP监护）• 要频繁监测血清钠• 高渗盐水扩容，监测药物溶解的游离水• 肠溶盐enteric sodium （23%）比IV静脉输注3%高渗盐水更有效• 山于病人不能运动会出现营养过剩、过度补液、变温及机械通气住院治疗6到8天：6. 出现盐耗的24小时内会出现1型血管痉挛［vasospasm］、昏迷、脑电图或BIS下降，具 有自限性• 如果可行的话，使用沙丙蝶吟sapropterin （5mg/kg/天）、维牛素C和梢氨酸arginine（0.5g/kg/天）进行预防• 使用尼莫地平（Nimodipinc）作为替代药物进行14天的预防• 在住院治疗的第4天到第5天进行一次经颅多普勒检查，然后在住院6至8天以及13 至15天每天均进行一次TCD检测和经颅多普勒检查住院治疗5到14天：7. 狂犬病人在治疗的第二周，可能发生脑脊液乳酸酸性中毒加重［increasing lactic acidosis in CSF］,这可能与静脉滴注镇静剂的辅料剂的代谢冇关。
• 所以镇定剂使用一周（7天）之后可以逐渐减少镇静剂的剂量，来保持脑电图和BIS活 动，特别是EEF或BIS持续活跃时8. 狂犬病并发症与支链氨基酸和LT氨酸增加相关：• 使用低剂聚胰岛素insulin （lU/h）配以充分营养来维持正常血糖9. 蝙蝠狂犬病：免疫增强型脑水肿［immune-potentiated cerebral edema］• 每周至少两次监测血清狂犬病抗体滴度• 一旦血清抗体滴度＞HU/mL,则使用利巴韦林或甲泼尼龙10. 犬类狂犬病：三度房室传导阻滞［third degree conduction block］：• 进行有效的心脏起搏• 考虑使用黄11 票吟类药物（xanthines）• 迷走神经在7天后丧火作用，使用阿托品无效• 使用界内肾上腺素（Isoproterenol）扩张颅内动脉，增加ICP （感应耦合等离子体）（相 对禁忌证）11. 尿崩症• 往往是偶发或周期性• 超过生理损耗时滴注血管加压素（Vasopressin）,同吋进行扩容治疗；DDAVP （丈•氨 加压素）药效持续时间很长效果不错12. 炎症。