细菌遗传之父— Joshua Lederberg 孟柳昳1300012107生命的存在形式多种多样，或复杂如人类，或简单如病毒；或庞大如恐龙，或微小如细菌但任何物种都不分高低贵贱，每一种生命的存在，都有它的意义现存于世的每一种生命， 都有特别之处， 使之能经过千万年的历练，百万年的轮回， 仍然可以享受到今天的阳光恰如细菌，这种地球上最古老最长寿的生命，见证了地球霸主恐龙的灭亡，见证了人的成长，仍然在地球上生生不息大约在 6、70 年之前， 人们一提到细菌就把它归为一种旁路的低等的进化，细菌的复杂性以及与其他物种的同源性被严重的低估，那时普遍认为细菌这种生物太简单以至于没有基因的存在认为细菌没有核，没有性别的区分，只是简单的二分裂繁殖，但是今天我们知道，细菌不仅仅有原核，还有性别之分， 甚至在某些情况下还会有“有性生殖” 的情况出现这是一个很神奇的事情，相必在当时一定会有更大的震撼那么是谁没有听从于人们的普遍认知，挖掘出了隐藏在着古老生命背后的秘密？他又是怎样一步步揭开秘密上的面纱的？要了解这些，不得不提到一个人——Joshua Lederberg.人们称他为细菌遗传之父，他发现细菌接合遗传仅仅21 岁，获得诺贝尔生理或医学奖的时候才33 岁。
如此年轻的他到底是怎么发现细菌遗传的方式的呢？走近大师，追寻他的脚步探索科学；走近大师， 随着他的成长体悟人生年少立志，锋芒初露求知若饥，钻研实验Joshua Lederberg， 1925 年 5 月 23 日出生于新泽西州的蒙特克莱他的父亲Zvi Hirsch Lederberg 是一个正统的犹太牧师，他的母亲Esther Lederberg 是一名家庭主妇 他父母结婚后不久就移民到美国一开始，他们居住在蒙特克莱，在Lederberg 出生后六个月，他们全家搬到了纽约的曼哈顿在刚刚搬到美国的时候，他们家生活条件很差，收入勉强够支付生活开销据Lederberg 本人回忆，小时候，他母亲在他心中就像是一个英雄，因为他父亲常年生病，整个家庭靠他母亲的辛苦工作紧紧地维系在一起因为他是家中的长子，他父亲很希望他继承他的事业当一个牧师但是他很小的时候就对科学充满了强烈的兴趣，并打定主意将来从事科学研究在他二年级的时候，也就是他年仅七岁时，他就写下了这样的话：“What I would like to be. I would like to be a scientist of mathematics like Einstein. I would to discover a few theories in science.” 他很早熟，又充满了求知欲，初中的那些知识已经激不起他的一点点兴趣。
于是他在华盛顿高地公共图书馆和库珀联合学院图书馆的书架中找到了更好的安身之处他对知识的渴求让我想到了乔布斯的一句话： stay hungry，他一直以一种贪婪的姿态汲取着书中的营养他几乎是自己完成了对自己的早期教育他12 岁时写的一篇关于原生动物的分类的文章，已经引用到了研究生的文章做参考 以至于他的老师对这个特别的孩子印象十分深刻，即使若干年后， 也仍然记得他当时看到 Lederberg 论文时震惊的样子我们其实可以发现，在Lederberg 小的时候，隐藏在他身上的强大的自学能力，对知识的渴求以及对知识的处理能力就在预示着他的未来在 1938 年，他就进入Stuyvesant High School 学习，这所学校被称为“诺贝尔奖摇篮”，包括 Lederberg 在内有 6 位诺贝尔奖得主 这个学校重视数学科学与技术，入学选拔很严格这里很适合他对科学的追求在这里也让他有条件开展他的细胞化学的实验可以说， 这里为他徜徉于科学的海洋打下了基础1941 年 1 月，他从高中毕业，打算进入哥伦比亚大学，但是因为他年纪太小，学校没有同意他立刻就读，而是让他秋季开始上学他在这一段时间内申请到了由IBM 赞助的一个专门为中学生课下进行科研活动设立的资助，他又开始了他的关于细胞化学方面的实验，这段日子对他动手能力的培养有很大的帮助，他学会了组织制备，组织染色和用显微镜观察细胞结构等。
这样一直到9 月份进入哥伦比亚大学，而此时他才仅仅16 岁幸遇良师，战中求学，重大发现，改变人生在哥伦比亚大学， Lederberg 读医学预科， 他凭借以前自学的知识,选修了不同年级的课他还获得了一笔400 美元的奖学金在这里，他遇到了他人生中第一个伯乐，他的良师—Francis Ryan Ryan 1941年在哥伦比亚大学动物学系取得了博士学位后，又在用了一年在斯坦福大学读博士后在斯坦福期间， 他在Edward Tatum 和 George Beadle 的实验室里研究红色面包霉（学名Neurosporacrassa）的生长特性 Tatum 与 Beadle 通过红色面包霉的研究，提出了 “一基因一酶”的假说，虽然这个假说现在被认定是错误的，但他们开创了生化遗传学， 为以后研究基因与蛋白的关系打下了基础Ryan的这段经历也为Leder-berg 以后在 Tatum，Beadle 指导下成功进行实验提供了很大的帮助1942 年 Lederberg 遇到了回哥伦比亚大学任教的 Ryan，一方面被Ryan个人魅力所吸引，一方面Ryan在哥伦比亚大学继续研究红色面包霉生化遗传，这方面引起了Lederberg 很大的兴趣。
同时，Ryan也很欣赏Lederberg，让他进实验室，教他如何规范的专业的进行设计实验这对Lederberg 以后的自己设计实验，发现细菌的结合与转导起到了很大的作用每个人在找到适合自己的方向之前，总要经历一些探索才能确定自己的所爱此时的Lederberg 虽然对于生化遗传很感兴趣，但是他还是想着成为一名医生，他仍然把大部分精力放在医学上 1943 年，由于第二次世界大战的原因，像 Lederberg 这样的作为医生培养的人才， 必须要去海军服役他被派到了长岛圣奥尔本海军医院检验科，检验士兵血液中的疟原虫以及粪便中的寄生虫卵工作看起来很辛苦， 可就是这样， 他也能在其中找到一些乐趣Lederberg 自己评价这段经历的时候说这段时间让他对小生命的周期有了更多的了解，也引发了他更多的思考真正的大师， 可以从别人忽略的地方学习新的东西，这大概也就是他与别人的不同之处吧1944 年 10 月，完成了医学预科并取得了动物学专业的文学学士学位后，此时的Lederberg 仍然是想成为一名优秀的医生，于是他继续在哥伦比亚大学学习医学，同时他还在 Ryan助手那一年，生物学的一项重要的发现深刻影响了Lederberg，从此改变了他的人生轨迹。
这一年，Avery 和他的同事发表论文(Avery,McCarty,Macleod,1944) ，证明了是DNA引起肺炎链球菌从R型到 S型的转化， 这种转化使不致病的肺炎链球菌有了致病性，从而说明 DNA 是遗传物质这在当时引起了激烈的讨论，因为这是人类第一次明确地提出DNA是遗传物质 这激起了Lederberg 极大的兴趣， 他迅速的调整自己的方向，从此开始了对遗传学的研究 生活总是要有一些改变，才让人生显得不那么单调，做自己想做的事， 敢于尝试就像 Lederberg 一样， 不知道选择遗传研究会不会让他将来走得更好，也不知道是否坚持医学是不是正确的道路，只是凭自己的兴趣选择，这是多少人缺乏的果敢与豁达？当然，这份勇敢是离不开他扎实的实验技术与丰富的生化遗传方面知识的积累的屡经失败，执着研究，偶然发现，一鸣惊人Lederberg 开始他的实验研究是受Avery 的刺激，他十分支持Avery 的理论，他想亲 自验证一下转化现象在红色面包霉中是否适用，结果却失败了因为他选用的红色面包霉亮氨酸缺陷型（不能合成亮氨酸）发生了回复突变，使之能够在基本培养基（只提供生长所必需的碳源氮源微量元素等，只可以让野生型正常生长）上和野生型一样生长。
塞翁失马焉知非福，当时没有明确的证据直接或者间接的证明回复突变的存在Lederberg 发现虽然结果失败了，他发现了他所用的颜色变异的橙红色的亮氨酸缺陷型 的红色面包霉，培养出了可以正常合成亮氨酸的菌株，并且只是可以合成亮氨酸但是颜色表现没有变化，说明没有引入其他黑色的野生型的干扰，所以是自发的突变随后他 设计了实验证明自发的突变发生在突变的位点，从而正式证明了回复突变的存在，继而发表了他的第一篇论文在这篇论文中，他首次提出了“prototroph ” 原养型这个词，用来表示在忽略了形成过程的情况下与野生型营养需求表现一致的品系这一词现在也被广泛运用着同时，他还发明了可以在众多品系中挑选回复突变型的方法在这个过程中， Lederberg 对待实验的认真细致与严谨都是我们在今后的实验过程中值得注意的地方一个成功的实验不是结果有多符合我们的预测，而是可以利用真实的实验结果可以分析出一个正确的结论这也在提醒着我们，在实验中要求真实，对于不符合预测的实 验结果多思考一个为什么，去探求更深的原因Lederberg 当时红色面包霉的实验失败了之后，没有气馁，他将注意力转移到细菌 上，特别是大肠杆菌。
他从医学院离开，专心做大肠杆菌的研究此时，他的目标又上 了一个层次， 从验证大肠杆菌的转化是否存在转移到了寻找大肠杆菌的有性生殖我很好奇为什么他如此坚信大肠杆菌一定有有性生殖的存在就他之前的经历分析，我觉得是以下几个原因：1.虽然当时主流认为细菌是简单的生命形式，只通过二分裂繁殖， 不存在有性生殖， 不可用常规方法测定它的基因但是这个观点没有经过严格的证明2 他在实验室的工作以及服役期间对疟原虫的研究，加上Avery 发表的文章让他觉 得，细菌的遗传不只表象那么简单，细菌的基因和这些高等一些的生物没有很大的区别 幸运的是，这一次他选对了方向，选在研究有性生殖而不是再一次检验转化现象因为后来人们知道相比其他一些细菌，如枯草杆菌，肺炎链球菌，大肠杆菌的转化率是很低的，如果实验，那么实验的结果很可能是失败的不过他又遇到了难题，他需要两 种以上的营养缺陷型，以避免被回复突变干扰，但是由于当时的实验技术的限制，现在许多我们看来很简单的技术在当时需要很大的工作量当终于可以进行实验的时候，细菌们又和他开了个玩笑，实验又失败了后来人们知道他当时选择的品系是F 因子缺陷型，不可能发生接合反应是不是这时候就该放弃呢？他自己都没有意识到当时的实验有多大的风险， 因为他是在一个未知的领域上摸索，到底这种现象存不存在谁也不知道。
当时的 Lederberg 并没有怀疑自己，而是坚定的走下去这个时候,Tatum 带着他实验室分离出来的不同的营养突变型细菌品系从斯坦福到了耶鲁在Ryan 的建议下，Lederberg 向 Tatum 询问，是否可以利用他的细菌进行自己的实验Tatum 早期对细菌营 养型的研究表明不同的营养缺陷型，肯定是有不同的基因决定了不同的蛋白，从而有了不同的表型 那么就说明细菌并不是像当时人们想的那样没有基因所以 Tatum 不仅十 分坚定的支持他，还为他申请到了一笔奖金1946 年 3 月，Lederberg 进入 Tatum 的实验室研究，这一次，他选对了材料：E.coliK-12在进行第一次杂交后六个星期，他就观察到了令人惊喜的成果—细菌之间的基因重组现象随后在冷泉港关于微生物的遗传与变异的研讨会上，Tatum 在讲完自己的报告之后， “违规”让 Lederberg 展示了他们的结 果这个成果第一次面视就立刻引起了巨大的震动因为很多人都在研究细菌是否存在有性生殖，这一直没有被证明， 以至于很多人都认为它不能用经典的遗传学方式来研究但是这一错误的印象被他改变了参会的很多知名科学家，对这个仅21 岁的年轻人做 出了很高的评价， 他的发现弥补了细菌的一个缺陷。
这意味着细菌也有可能作为遗传研究的重要材料 他的结果很快众人所。