第二节第二节 全合成工艺原理全合成工艺原理全合成工艺全合成工艺————是指由结构较简单的化工原料经过呷系列化学合成过程制 得的药物的工艺过程 例如例如：盐酸氯丙嗪的合成即属此类盐酸氯丙嗪是一种强安定药物，又称氯普吗嗪或冬眠灵；化学命名为 2-氯- 10-(3-二甲胺基丙基)-吩噻嗪盐酸盐本品为白色或微乳白色的结晶性粉末；有微臭，味极苦；有吸湿性；易溶 于水、乙醇、氯仿；不溶于乙醚和苯遇光易变色，水溶液中更甚，变色后毒 性也随着增加，故应避光保存熔点为 194-198℃盐酸氯丙嗪是中枢神经抑制药，具有镇静和镇吐等作用，亦有阻断交感神 经及降压作用临床上应用于精神分列症、狂躁症、焦虑症及更年期精神病， 能减少幻想幻觉，抑制激动和兴奋它对镇痛药、麻醉药有协同作用，并能使 体温下降；故在外科手术上尚可用于低温麻醉它的副作用主要有肝脏损害、 血压降低及剥落性皮炎等由于疗效可靠，所以目前被列为精神病治疗的首选 药物之一一、合成路线及其选择一、合成路线及其选择从氯丙嗪的结构来看，它可以视为由 2-氯吩噻嗪(或称主环)和二甲胺基丙 基(或称侧链)两部分组成目前已有的合成路线可以分为三类： 第一类合成路线系分别合成主环和侧链，再将二者进行缩合； 第二类合成路线是先合成主环，然后将侧链逐步引入； 第三类合成路线则是先将侧链引人分子中，再进行环合。
(一一)分别合成主环和侧链的路线分别合成主环和侧链的路线在第一类合成法中，主要的问题主要的问题： ——是选用什么方法合成主环以及选用何种侧链试剂主环的合成方法很多，根据它的结构可以看出它可以由二苯硫醚类化合物 制得；也可以由二苯胺类化合物制得由二苯硫醚类出发的合成路线有氮烯(nitrene)路线、Smiles 重排法及 Ullmann 缩合法等三种；而由二苯胺类出发的合 成路线主要是通过 Ullmann 反应及其类似的缩合反应进行的1．通过二苯硫醚类化合物的合成路线．通过二苯硫醚类化合物的合成路线(1)通过氮烯的主环合成法通过氮烯的主环合成法 这方面的合成路线有二个，一是先合成 2-氨基 4-氯二苯硫醚(26)，后者进 行重氮化、Sandmeyer 反应制得叠氮化合物(27)叠氮化合物经分解产生氮烯化 合物(28)；而闭环而成主环(29) 也可以由上法中的 2-硝基 4-氯二苯硫醚(25)，经亚磷酸三乙酯还原诱发生 成氮烯(28)，经环合而成主环(29) 通过氮烯的主环合成方法，它的特点是反应步骤较短，但原料供应不方便； 硫酚还具有恶臭；此外收率也不及目前的生产方法，所以工业上没有采用。
(2)通过通过 Smiles 重排法的主环合成法重排法的主环合成法本法是由邻氨基硫酸(30)和 2，4-二氯硝基苯(31)作用生成 2-氨基-2'-硝基- 5'-二苯硫醚(32)，经乙酰化生成乙酰衍生物(33)，经 Smiles 重排以获得主环通过 Smiles 重排所得的主环质量较好，但收率较低，原料供应不方便，需 要自制，所以生产上未采用此法 (3)通过通过 Ullmann 缩合反应的主环合成法缩合反应的主环合成法 这条路线步骤较长，原料供应不易，收率也不高，因此也难以用在生产上以上三种主环合成法都是通过二苯硫醚类化合物来进行的，它们都有收率低， 原料供应不便的缺点；并且大多数路线的反应步骤较长，因此限制了它们在工 生产中的应用2．由二苯胺类出发的合成路线．由二苯胺类出发的合成路线这一类路线几乎都是经过 Ullmann 缩合反应来进行的，重要的有三种 (1)先将邻氯苯甲酸(36)和间氯苯胺(35)在铜粉或铜盐的催化下经 Ullmann 反应制 得 3-氯-2，-羧基二苯胺(37)，再在铁粉催化下经高温脱去羧基即得 3-氯二苯胺 (38)，再在碘催化下，经升华硫作用，进行硫化环合，即可得到主环(39)。
实验 发现，反应中尚有少量 4-氯异构体生成(40)，并留在反应母液中，母液可反复 套用多次以提高收率脱羧反应和硫化环合反应的条件并不相互抵触，因此也尝试将此二步反应 于一步完成，并取得成功2)上法中的邻氯苯甲酸如用 2，4-二氯苯甲酸代替(42)，间氯苯胺以苯胺代替 (41)，也能按上法合成主环3)上二法中所用的氯代苯甲酸分子中的羧酸基在反应中起活化氯原子的作用， 反应后得设法除去，如用活性较强的溴，则可直接使用溴苯而不必用邻溴苯甲 酸，但反应不易控制，容易产生各种各样的副产物为了使反应正常进行，间 氯苯胺的氨基必须先行乙酰化保护使用溴苯的路线如下上述三种方法各有特点： 第(1)种方法原料供应较为充足，邻氯苯甲酸为一综合利用产品，各步收率 较为理想，特别是最后一步环合反应采用母液套用方法后，收率可达 80％以上， 所以本法已为国内生产所采用；但套用母液常会影响主环质量，从而影响产品 的收率和质量，所以操作、后处理要仔细，以保证主环质量在第(2)种方法中，使用 2，4-二氯苯甲酸和苯胺有其优点在 Ullmann 反 应中，芳胺是作为亲核试剂参加反应的，芳环上的氯是吸电子基团，因此苯胺 的亲核能力要比间氯苯胺强，而 2，4-二氯苯甲酸的 2-位氯也受 4-位氯及羧酸 基团的影响，它的亲核能力也稍大于邻氯苯甲酸，因此 2，4-二氯苯甲酸和苯胺 间的反应能力要比邻氯苯甲酸和间氯苯胺间的反应能力要强，收率也相应要高 一些，并且苯胺的供应也较间氯苯胺充裕。
缺点是 2，4-二氯苯甲酸一般需要自 行制备，成本要比邻氯苯甲酸为高，在间氯苯胺供应紧张时，可以考虑作为一 条备用路线第(3)种方法需用溴苯，间氯苯胺要经过乙酰化，因此生产成本和原料供应 均不及前二法，并且收率也不高国外曾用本法生产过，国内也曾做过些工作， 本法可以说是一条已被淘汰的路线至于能和主环缩合形成侧链的试剂侧链的试剂很多，一般均是 N，N-二甲胺基丙基的 衍生物；形成侧链的反应可由下列通式通式表示之OC00C2H5，-0CON(CH3)2也可以用[(CH3)2NCH2CH2CH20]2CO 作为缩合试剂反应时常以芳烃类化 合物如苯、甲苯、二甲苯或乙醚为溶剂，并在碱性缩合剂如氢氧化钠、氨基钠、丁基锂存在下进行 当用二甲胺基丙[(CH3)2NCH2CH2CH20H)作试剂时，则需用对甲苯磺酰氯和氢 氧化钠为缩合剂这很可能先生成二甲胺基丙醇的对甲苯磺酸酯，再在碱性条 件下和主环缩合而成产品在生产上则选用 N，N---甲胺基氯丙烷作为侧链试 剂，这是因为它很容易从 N，N-二甲胺基丙醇进行氯化制得，用氯化亚砜作为 氯化剂试，它的合成路线如下： (CH3)2NH + CH2＝CHCH20H NaOH (CH3)2NCH2CH2CH20H SOCl2 (CH3)2NH + CH2＝CHCH2Cl·Hcl OH- (CH3)2NH + CH2＝CHCH2Cl(二二)先合成主环而后逐步引入侧链的路线先合成主环而后逐步引入侧链的路线这类合成法国外曾应用过，但无显著优点。
二二)先引入侧链而后再进行环合的路线先引入侧链而后再进行环合的路线在这类合成路线中，侧链在主环合成前就已引入分子中，可由下列二例作 为代表来说明： 上述这类合成法在理论上虽是可行的，但如在例 1 中，把用升华硫进行环 合放在最后一步，很难保证产品质量；而在例 2 中，原料及中间体供应并不容 易，因此这类合成法很难应用到生产上去根据以上讨论，目前国内选用的合成路线系从邻氯苯甲酸出发，经与间氯 苯胺缩合制成 3-氯-'2'-羧基二苯胺，经高温铁粉催化脱羧得到 3-氯二苯胺，再 经碘催化环合即得 2-氯吩噻嗪另外以丙烯醇为原料在氢氧化钠的催化下与二 甲胺反应，得到 N，N—二甲胺基丙醇，后者以氯化亚砜处理即可获得侧链 (N，N-二甲胺基-3-氯丙烷)侧链在甲苯溶液中以氢氧化钠为缩合剂对主环(2- 氯吩噻嗪)进行烃化反应即得氯丙嗪再在无水异丙醇中通干燥氯化氢制成氯丙 嗪盐酸盐最后经过滤、洗涤、干燥，即可获得产品这条反应路线步骤较少，总收率较高，约在 45％以上，原料供应也方便， 所以为生产所采用二、二、2-氯吩噻嗪的生产工艺原理及其过程氯吩噻嗪的生产工艺原理及其过程(一一)3-氯氯-2，，-羧基羧基-二苯胺的制备二苯胺的制备1．工艺原理．工艺原理邻氯苯甲酸(Ⅰ)和间氯苯胺(Ⅱ)，在氢氧化钠存在下，以铜粉为催化剂进行 缩合反应，可以得到 3-氯-2’-羧基二苯胺(Ⅲ)。
邻氯苯甲酸(Ⅰ)和间氯苯胺(Ⅱ)的反应一般简称为芳胺化反应，又称 Ullmann 反应反应产物经脱羧后可得 3-氯二苯胺(Ⅲ)，供环合制备主环邻氯 苯甲酸供应方便，并且由于羧基的影响，分子中氯原子比较活泼，收率也比较 高如单从产品的结构要求来看，其分子中的羧基是多余的但是直接使用氯 苯则反应活性不够；若使用活性较强的溴苯，其副反应较多，因此必须使用间 氯苯胺的乙酰化衍生物；这样以后还要增加水解步骤；而且溴苯价又较贵所 以使用邻—氯苯甲酸作为原料还是比较合适的这个反应是受铜粉催化的，当没有铜粉存在时，反应几乎不进行，只有加 入铜粉反应才会进行；加人的亮黄色的铜粉，不久就转化成绿色的铜盐，所以 反应中的催化剂可能是铜离子至于反应液为何会转绿，铜怎样会转化成铜离 子，这可用铜粉和邻氯苯甲酸间的反应来解释这种解释可被反应母液中分出的苯甲酸及以下的实例所证明如果催化剂确实是铜离子而不是金属铜粉，那就可以解释生产过程中的一 系列问题例如在反应开始配料用液碱中和邻氯苯甲酸时，中和液的 pH 必须 在 5—6 间，如果反应液呈碱性，则铜离子一旦生成也因形成氢氧化铜沉淀而失 去催化作用，使反应不能进行同时在反应回流过程中用滴加液碱方法中和反 应时释出的氯化氢，这时也不可滴得过快，否则会使反应液呈碱性而使反应停 止。
既然铜盐是真正的催化剂，那么可不可以不用铜粉而直接用铜盐作催化剂， 实验证明是可以的，例如可用硫酸铜代替铜粉来进行 Ullmann 反应，并且反应 中也不会产生副产物苯甲酸目前生产上已开始试用硫酸铜作为催化剂了 从反应来看，间氯苯胺和邻氯苯甲酸作用，有氯化氢释出，所以在反应开 始前加入液碱使邻氯苯甲酸成为钠盐，这样就可在反应中不断中和反应释出的 氯化氢如果不加液碱，则随着反应的进行，反应液的酸度将不断上升，并导 致反应产物的树脂化及脱羧等副反应，使收率降低，质量下降但是开始时液碱不可以一下子加得太多，因为当液碱用量超过理论量时， 反应液初期就呈现强碱性，这样根据上述的理由，致使反应要有一个相当长的诱导期或甚至不反应正因为如此，所以生产上采用先投入略少于理论量的液 碱，使反应液的 pH 值为 5-6，呈微酸性，再在反应过程中不断补加液碱，使反 应液始终保持在最佳的 pH 值 4-5 之间，不致使酸度过度上升最后反应液采取高温(80℃)酸析，这样可使晶体生长的相对速度大大超过 晶核的形成速率，得到大而松的晶体颗粒，避免油状物析出，使便于过滤，洗 涤效果也好，这对保证中间体质量有一定好处。
反应所得产品必须用热水反复 洗涤，因为反应产物中夹杂有反应副产物苯甲酸以及未起反应的邻氯苯甲酸， 作为杂质，这二个化合物在热水中溶解度颇大，可被热水洗掉；而产品 3-氯- 2，-羧基二苯胺，不论在冷水或热水中均几乎不溶，故用热水反复洗涤，正好 可以除去上述这二种杂质2．工艺赶程．工艺赶程在反应罐中投入邻氯苯甲酸，再用液碱中和，控制反应液的 pH 值在 5-6 之 间，务必使反应液不致呈碱性，先加入半量的间氯苯胺，加热到 78-80℃，加人 第一份催化剂铜粉，升温回流一小时后，反应液的 pH 即下降至 4-5 左右，随即 加人另外半量的间氯苯胺和第二份催化剂铜粉，并在回流情况下在 3h 内滴加液 碱呈碱性3h 后再补加第三份铜粉加完后，再如上滴加液碱 3h，滴完后，回 流 2h，再补加液碱使反应呈碱性，进行水汽蒸馏回收过量的未起反应的间氯苯 胺，然后将料液用水稀释，并在 80℃用稀酸(也可利用废酸)。