药理学教案(同名20860)

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1、1 第一篇第一篇 总论总论 第二章 药物对机体的作用药物对机体的作用-药效学药效学 【目的要求目的要求】 1掌握药物的基本作用及治疗效果。 1掌握药物作用的量效关系。 2熟悉药物作用机制。了解构效关系。 3掌握药物与受体相互作用的相关概念。了解受体类型及第二信使。 【教学内容教学内容】 第一节 药物的基本作用 一,药物作用的性质和方式 (一)药物作用的性质 药物作用（drug action）是指药物对机体细胞的间的初始作用，是动因，是分子反 应机制。 药理效应(pharmacological effect)是机体器官原有功能水平的改变，是药物作用的结 果。功能提高称兴奋（exicitation

2、） ；功能降低成为抑制(inhibition)、麻痹(paralysis) (二)药物作用的方式 局部作用 全身作用 二,药物作用的选择性和两重性 (一)药物作用的选择性 药物作用的选择性(selectivity)在一定的剂量下，药物对不同的组织器官作用的差异 性。 药物作用的特异性取决于药物的化学结构，这就是构效关系。 (二)药物作用的两重性 1, 治疗作用 治疗作用(therapeutic effects)是指药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能 或病理过程，使患病的机体恢复正常。 2 （1）对因治疗（etiological treatment）用药目的在于消除原发致病因子，彻底治

3、愈疾 病，成对因治疗，或称治本。 （2）对症治疗(symptomatic treatment)用药目的在于改善症状，称对症治疗，或称治 标。 （3）补充治疗(supplementary therapy)也称替代疗法(replacement therapy)用药的目的在 于补充营养物质或内源性活性物质的不足。 2, 不良反应 不良反应(adverse reactions, ADR)：凡不符和用药目的并为病人带来不适或痛苦的有 害反应。 （1）副作用(side reaction)在治疗剂量下，药物产生的与治疗目的无关的其他效应。 （2）毒性反应(toxic reaction)药物剂量过大或药物在体

4、内蓄积过多发生的危害性反应。 急性毒性(acute toxication)、慢性毒性（chronic toxication）和特殊毒性如 致癌(carcinogenesis)、致畸(teratogenesis)、致突变(mutagenesis)等。 （3）变态反应(allergic reaction， hypersensitive reaction，过敏反应)药物产生的病理性 免疫反应。 （4）继发性反应(secondery reaction):由药物的治疗作用引起的不良后果. （5）后遗效应(after effect, residual effect)停药后血浆药物浓度已降至阈浓度以下时残存

5、 的药理效应。 （6）致畸作用(teratogenesis): 指某些药物可影响胚胎正常发育。 （7）停药反应(withdrawal reaction, rebound, 反跳) 突然停药原有的疾病加剧。 （8）特异质反应(idiosyncrasy)少数特异体质病人对某些药物产生的特殊反应。 第二节 受体理论 一，受体基本概念 1受体(receptor)是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白成分，能识别周围环境中的某 些物质，并与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统触发生理反应或药理效应。 2.受体的特性 （1）饱和性(saturability) （2）特异性(specificity) （3）可逆

6、性(reversibility) 3 R+ L RL 效应 E+ S ESES E + 代谢物质 （4）高亲和力（high affinity） （5）多样性(multiple-variation) 1配体(ligand)能与药物特异性结合的物质（如神经递质、激素、自体活性物质 或药物） 。 三，受体类型和调节 （一）受体类型 1门控离子通道型受体(ligand-gated channel receptors ，receptors containing ion channel) N, GABA 受体等属门控离子通道型受体。 2G 蛋白偶联受体(G protein coupling recepto

7、r) Gs, Si, Gt(transducin), Go , D ,5-HT, M, 阿片, 嘌呤, PG 等受体属 G 蛋白偶联受体。 3具有酪氨酸激酶活性受体(tyrosine kinase activity receptor) 胰岛素（insulin）、上皮细胞生长因子(epidermal growth factor, EGF)、血小板衍生的生长 因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、转化生长因子 (transforming growth factor-,TGF-)、 胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor)等

8、受体属具有酪氨酸激酶活性的受体。 4细胞内受体(cellular receptor)甾体激素、vitamin A, D、甲状腺激素等受体属细胞内受体。 5细胞因子受体(cytokin receptor) 白细胞介素(interleukin)、红细胞生成素(erythropoietin)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (granulocyte macrophage colony stimulating factors)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、催乳素(prolactin)、淋巴因子(lymphokines)等受体属细胞因子受

9、体。 (二)受体的调节(the regulation of receptor) 1.向下调节(down-regulation)：受体脱敏(receptor desensitization)受体长期反复与激动药接 触产生的受体数目减少或对激动药的敏感性降低。如异丙肾上腺素治疗哮喘产生的耐受性。 2向上调节(up-regulation): 受体增敏(receptor hypersitization)受体长期反复与拮抗药接触产生的受 体数目增加或对药物的敏感性升高。如长期应用普萘洛尔突然停药的反跳现象（rebound） 。 4 四受体学说 (1) 占领学说（Occupation theory by

10、Clark,1926） 药物作用强度与药物占领受体的数量成正比, 药物与受体的相互作用是可逆的；药 物浓度与效应服从质量作用定律；药物占领受体的数量取决于受体周围的药物浓度、 单 位面积或单位容积内受体总数；被占领的受体数目增多时, 药物效应增强, 当全部受体被 占领时, 药物效应达 Emax. A + R = AR E， KD = AR/ AR KD: 解离常数；由于 RT = R + AR (RT: 代表受体总数) AR/RT = A/KD + A； 因为只有 AR 是有效的， E/Emax = AR/RT = A/KD + A 当 A = 0, E = 0 当 A KD, AR/RT =

11、 100%, Emax ，ARmax = RT 当AR/RT = 50%, EC50, KD = A KD 代表药物与受体的亲和力(mole)，即药物与受体结合的能力。KD越大，亲和力越低。 pD2 = -logKD 内在活性（intrinsic activity by Ariens 1954）:；即药物激动受体的能力。 0 100%，E/Emax = AR/RT 储备受体(spare receptors by Stephenson 1956) 沉默受体(silent receptors) (2)速率学说(rate theory) (3)二态学说(two-model theory) 第三节 药

12、效学概述 一、作用于受体的药物 （一）激动药与部分激动药 1激动药(agonist) 与受体有亲和力又有内在活性药物。 完全激动药(full agonist): = 1 2部分激动药(partial agonist, mixed agonist) : 与受体有亲和力，但内在活性较弱 （胰肝骨骼 肌脑。 2、原形肾排出 6090%，约 7%胆道排出。T1/2为 36 小时。 临床应用 1、治疗 CHF 是地高辛最佳适应症：对严重二尖瓣狭窄及缩窄性心包炎者无效。 2、心房颤动：不能使房颤停止，主要是保护心室免受过多冲动的影响。 3、心房扑动：首先使房扑转为房颤，继而发挥治疗房颤的作用。 不良反应

13、1、消化道症状：恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。 2、神经系统症状：头痛、眩晕、幻觉、视力下降，黄、绿视等。 3、心脏毒性反应：各种类型的心律失常。 中毒解救 1、停药，可口服或 IV 滴注钾，阻止强心苷与 Na+-K+-ATP 酶结合，阻止毒性发展。 2、快速性心律失常：（1）苯妥英钠或利多卡因（2）地高辛抗体 Fab 片段。 3、缓慢性心律失常：阿托品。 用法 1、0.25mg/日连 67 日达稳定而有效浓度。改善症状，降低再入院率，减少 CHF 恶化所致的病死率及住院率。对总死亡率无影响。 2、与利尿药，ACE 抑制药合用使 CHF 稳定。 洋地黄毒苷作用、用途，不良反应防治与地高辛相同。为口

14、服药，需先用全效量， 再用维持量给药，现少用。 去乙酰毛花苷（西地兰） 、毒毛花苷 K 作用、用途、不良反应同地高辛。作用快，仅 iv 给药，用于治疗 CHF 的危急症状的 治疗。需先用全效量，再用维持量给药法。 第三节 血管紧张素 I 转化酶抑制药及血管紧张素 II 受体拮抗药 一、血管紧张素 I 转化酶抑制药 卡托普利、依那普利、西拉普利、贝那普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利等。 59 作用机制 1、抑制 AngI 转化酶活性，使 AngII 量降低。 2、抑制缓激肽（BK）的降解，使血中 BK 含量增高，促进 NO、血管内皮超极化因 子和 PGI2的生成发挥作用。 3、直接或间接降低

15、NA、加压素、ET1的含量，增加腺苷酸环化酶活性和细胞内 cAMP 含量。 4、对血流动力学的影响（1）降低全身血管阻力，增加心排出量，增加肾血流量。 （2）降低室壁张力，改善心舒张功能。 5、抑制心肌及血管的肥厚、增生。 逆转肥厚重构的机制 1、AngII 的促生长作用 2、AngII 快速诱导心肌血管平滑肌细胞中原癌基因的表达，促进了细胞生长、增殖， 对重构肥厚起了主要介导作用于。 3、ACE 抑制药减少 AngII 的形成，在防止和逆转心肌重构肥厚，在 CHF 治疗中取 得较好的效果。 临床应用 治疗 CHF 疗效突出，应无限期终生用药。不仅可缓解症状，改善血流动力学，提高 运动耐力，改

16、进生活质量，而且逆转心室肥厚，降低病死率。 二、血管紧张素 II 受体（AT1）拮抗药 氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦 特点应用 1、直接阻断血管紧张素 II（AngII）与其受体的结合发挥拮抗。 作用：（1）拮抗 ACE 途径产生的 AngII。 （2）拮抗对非 ACE 途径产生的 AngII。 （3）拮抗 AngII 的促生长作 2、用途似 ACE 抑制药。 第四节 利尿药 氢氯噻嗪、呋塞米 作用及应用 60 1、促进 Na+、水排泄，减少血容量，降低心脏前后负荷，消除水肿。 2、对轻度 CHF 单用效果良好，高血压+心衰患者，首选。 3、仅用于水钠潴留患者，不必长期应用，影响离子平衡，补 K+。 第五节 其他治疗 CHF 药 一、 受体阻断药，美托洛尔及卡维洛尔 由禁忌症到适应症，可能成为治疗 CHF 的第一线治疗药