《聚乙二醇的毒性》由会员分享，可在线阅读，更多相关《聚乙二醇的毒性（5页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、药用聚乙二醇毒性简介赵国骥*，崔玲，杨柳，乔昕艳，赵利斌，郭治昕摘要聚乙二醇(Polyethylene glycol, PEG)作为药物辅料，在药品的生产过程中得到广泛应用，在日常工作中我们发现：不同的国家对PEG的平均每人摄入量有着不同要求，针对此本文对PEG的毒性及副作用做了相关研究，保证用药安全。关键字聚乙二醇(PEG)，毒性，副作用Toxicity of Polyethylene Glycol as Drug ExcipientsZhao Guoji* 赵国骥：天津市北辰区普济河东道2号天士力研究院国际申报与法规研究中心，300410，研究方向：药品注册国际法规。，Cui Ling，Y
2、ang Liu, Qiao Xinyan, Zhao Libin，Guo ZhixinAbstract Polyethylene glycol as a drug excipient has been widely used. In our daily work we found different countries have different requirement for the average daily intake of polyethylene glycol. In this paper we did the systemic review on the toxicity an
3、d side effects of polyethylene glycol to ensure drug safety.Key wordsPolyethylene Glycol，Toxicity，Side Effect聚乙二醇(PEG)是环氧乙烷和水的聚合物，它是一种白色的石蜡状片状或粉末固体，无臭或有微弱气味。它无毒、无刺激性，具有良好的水溶性，并与许多有机物组份有良好的相溶性。它们具有优良的润滑性、保湿性、分散性、粘接剂、抗静电剂及柔软剂等，在化妆品、制药、化纤、橡胶、塑料、造纸、油漆、电镀、农药、金属加工及食品加工等行业中均有着极为广泛的应用。在加拿大卫生部天然健康产品（NHP, nat
4、ural health product）的非药用成分数据库中，规定所有的PEG（包括PEG200，300，400，600，1000，1500，1540，4000，6000，9000，和10 000）联合上限为每天10mg/kg.bw，意思是说对于一个体重70公斤的人服用的上限为700mg/天。作为一种常用的药用辅料，PEG已被记录在中国药典，英国药典和美国药典等，它是一个中性的具有特殊的理化性质和良好的生物溶解度的高分子聚合物。在美国PEG也同样被用作药品的赋形剂，其平均每日摄入量ADI也比加拿大卫生部设定的上限要高。已公布的大量文献证明，PEG几乎没有副作用和毒性。专家也对一系列PEG的胃肠
5、道吸收进行了研究(Schaffer & Critchfield, 1947年) ，研究表明“平均分子量为4000和6000的PEG，在5小时内在大鼠小肠没有被吸收，而在同样时间内平均分子量为1000和1540的PEG被大鼠小肠稍有吸收，其吸收量不到总剂量2%。Schaffer的研究还表明：让5名研究者口服10gPEG1000和PEG6000，在随后的24小时内在研究者的尿液中未发现PEG6000，但却有约8的PEG 1000在尿液中被发现。上述两个研究均表明，PEG的吸收程度上取决于其分子量，即低分子量PEG（如1000或更小），比高分子量PEG（如4000或6000）更容易被吸收。在欧洲食品
6、安全局学报（2006,414,1-22）上也有类似研究结论，即“PEG吸收程度依赖于其聚合物的分子量，低分子量的PEG更容易被吸收，而高分子量的PEG其在人体或动物体内的吸收是更为有限。多项GLP前期口服和非口服，短期和长期的动物毒性研究，以及最近的一项按照GLP要求实施的90天的动物毒性试验，和多项致突变性试验和人体临床试验都对PEG的毒性和副作用进行了研究，这些研究的成果都没有给予任何关注PEG毒性的理由。该小组指出，鉴于PEG4000和6000在体内的吸收量比低分子量的PEG的吸收量要低的考虑，没有对其进行致癌性研究。本文对已经发表文献和PEG急性、短期和长期毒性研究进行了系统回顾，现总
7、结如下：急性试验 表1：PEG4000 (水中溶解50%) 急性毒性研究动物RouteLD50 (g/kg bw)参考小鼠口服50.0Union Carbide, 1965小鼠腹腔注射10.7Union Carbide, 1965大鼠口服50.0Union Carbide, 1965大鼠腹腔注射13.0Union Carbide, 1965雄性大鼠口服50.0Union Carbide, 1965雌性大鼠口服50.0Union Carbide, 1965雌性豚鼠口服46.4Union Carbide, 1965雄性兔口服50.0Union Carbide, 1965表2：PEG6000 (水中
8、溶解50%)急性毒性研究动物途径LD50 (g/kg bw)参考小鼠口服50.0Union Carbide, 1965小鼠腹腔注射5.9Union Carbide, 1965大鼠口服50.0Union Carbide, 1965大鼠腹腔注射6.8Union Carbide, 1965雄性大鼠口服50.0Union Carbide, 1965雌性大鼠口服50.0Union Carbide, 1965雌性豚鼠口服50.0 UnionCarbide, 1965雄性兔口服50.0Union Carbide, 1965短期研究 在对犬饲养的食物中加入2%PEG400，1540和4000试验一年后，没有在
9、犬身上引起不良反应(Smyth et al., 1955)。 长期研究 在饮水中加入剂量为0.06克/公斤/天的PEG1500，或0.02克/公斤/天的PEG4000连续两年，实验表明并没有对白花小鼠造成任何明显的不良反应（死亡率，感染次数，寿命，液体消耗量，体重增加，肾脏和肝脏重量，排泄量与频率，血液细胞学，尿蛋白和尿糖，肿瘤发生率，和显微病理学等）。(Smyth et al., 1947)其他毒理学研究： PEG4000和6000并没有发现存在基因毒性，致畸性或致突变性在一组试验中，并且也没有发现对生殖有影响。PEG在为期5周、1年和2年的亚慢性研究中并没有显示任何的不良反应。一项对大鼠9
10、0天的研究显示，在饮食中高达4和16的PEG后也没有产生任何影响。由于其优势，如熔点低（5060），轻微的生理作用，良好的化学稳定性和水溶性等，自90年代以来它就是一种特别理想的固体水溶性基质，并被广泛用于制备中药滴丸。在滴丸中，PEG很容易地将药物融在一起，形成药物固体分散体系，药物分子均匀地分散在整个矩阵。无论是药物或是基质分子都变成非常细微，微小的晶体，药品中的难溶微晶体由PEG基质紧紧围绕，然后形成均匀的微晶体悬浮液。当水溶性基质（PEG）接触体液开始溶解后，溶解速度会更快，较传统剂型它就导致了更快的吸收，更高的生物利用度。当略微搅动时，能够使药物与体液密切接触，增加了溶解过程。PEG
11、是一个固体水溶性基质，因此穿心莲内酯滴丸稳定性更好。更重要的是，它的使用也简化了整个制造工艺，并且优化了产品的质量和效用。国内外有已上市的药物中，很多品种多选择PEG作为辅料使用，从制剂等角度考虑，在PEG的使用量上也存在着很宽的范围。以中药滴丸的生产为例，当PEG的含量比和比例较低，滴制产品会很软，形状不规则，严重影响药物质量。当PEG含量比过高时，滴制产品又会太硬，影响药物溶出度和药效。天士力正在进行数个中药品种在加拿大的注册申请工作，通过我们对大量文献的系统性回顾，PEG即使超过10毫克/千克.体重的浓度范围，但只要能够合理使用，并不存在安全性方面的问题，也不会对对药用成分、药理作用和有
12、效性带来负面影响，也不会干扰对药用成分的含量检测和化验，产品依然是可靠无毒的。加拿大卫生部以世界卫生组织WHO于1968年对PEG的动物研究数据作为产品批准放行的限度标准，这一指标的合理性值得商榷。参考文献1http:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/getiigWEB.cfm2http:/www.inchem.org/documents/jecfa/jecmono/v14je19.htm3Carpenter CP,Woodside MD,Kinkead ER,King JM,and Sullivan LJ ,Response of dogsto
13、 repeated intravenous injection of polyethylene glycol 4000 with notes on excretion andsensitization, Toxicol Appl Pharmacol J,1971,18:35-40. 4Fisher, A. A. Immediate and delayed allergic contact reactions to polyethylene glycol Contact DermatitisJ, 1978,4:135-1385Prentice, D. E. & Majeed, S. K, Oral toxicity of polyethylene glycol(PEG200) in monkeys and rats, Toxicol. Lett. J,1978,2: 119-1226Smyth, H. F., jr, Carpenter, C. P. & Weil, C. S. The chronic oral toxicology of the polyethylene glycols, J. Amer.Pharm. Assoc. Sci. Ed. J, 1955,44:27-30
