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1、神经生长因子 在神经系统疾病中的应用,华中科技大学同济医学院 附属协和医院神经科 李红戈,概述（1）神经生长因子的发现,1953：Rita levi-Montalcini (意大利)首先发现小鼠肉瘤的提取物中具有刺激胚胎神经生长的效应。 1960：Stanley Cohen (美国) 纯化NGF蛋白。 1970：Stanley Cohen从小鼠颌下腺提纯NGF，证明为复合蛋白。,1986：获The Nobel Prize （生理学和医学）。 临床前研究和临床试用阶段 几十年 1990: 系统规范临床试验, 申报产品生产。国内外几乎同步。 2001: 我国SDA首次以一类新药批准。 2002：武
2、汉海特生物：金路捷4500AU正式产业化生产并应用于临床。,概述（2）神经营养因子分类,NGF基因(TrK)家族：脑源性神经营养因子（BDNF）、神经营养素3, 4, 5 （NT-3,4,5） 非NGF家族：睫状神经营养因子（CNTF）、胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）、视网膜神经节源神经营养因子（CNTF） 非神经系统多肽因子：纤维母细胞生长因子(FGF)、胰岛素样生长因子（IGF) 类神经营养因子,复合蛋白质，分子量130000-140000。沉降系数为7s（称7sNGF）。 由、三个亚基，以 212的比例组成。 神经活性区位于亚基(称作-NGF)，分子量为13000，沉降系数为2.5
3、s（称作2.5s NGF）。,概述（3）NGF的理化特性,1. NGF受体为跨膜糖蛋白。 2. NGF受体的分类： 依其糖蛋白与凝集素结合力的大小分为： 低亲和力NGF受体（LNGFR） 高亲和力NGF受体（HNGFR）:NGF与HNGFR能活化内源性激酶，以启动NGF的生物效应。 (跨膜酪氨酸激酶-gp140trk组成, 是原癌基因trk的产物)。 HNGFR可能是p75LNGFR和gp140trk组合而发挥作用.,概述（4）NGF受体,3. NGF受体的分布： 所有神经细胞 非神经细胞：雪旺氏细胞、淋巴滤泡树突细胞状、肌上皮细胞、血管外膜、口腔粘膜和毛发滤泡的基底上皮细胞、人B细胞和T细胞
4、。,4. NGF的来源： 多数细胞（包括肿瘤）体外培养都能产生NGF。CNS可合成NGF。 神经的靶器官（如肌肉，腺体等）; 胶质细胞和雪旺氏细胞。,(一) 对神经细胞的生物效应: 1. 对发育中的未成熟的或再生的CNS和周围神经的发育、生长、成熟和修复起营养作用。 2. 对成熟的神经细胞的作用: 对正常神经细胞起营养因子作用。 对损伤的神经起保护和修复作用。 3脑内存有不成熟的progenitor cells, NGF能诱导其生长成为成熟的神经元.,概述（5）NGF的生物效应,(二) 对非神经细胞的生物效应: 促进新生血管的形成 促进神经病损后的肌梭的细胞分化 对组织修复的直接作用:皮肤和肺
5、的fibroblasts的修复. 内分泌和免疫系统的作用 增强生育能力 抗肿瘤效应(使不成熟的细胞成熟),NGF 靶细胞膜受体的作用:与突触末梢的高亲和力受体结合, 诱发多种特异性效应。 2. 两个途径: 只需NGF与膜受体结合即可触发其生物效应。自末梢逆向轴浆转运到神经元后,与细胞核受体结合才发生效应。 3. 使内源性cAMP增多, 增强细胞间以及细胞与支持物间的粘着力; 提高酶活性; 促进神经生长。 4. 其他: 激活cGMP 磷酸二酯酶, 促进微丝的表达, 增加蛋白激酶等。,概述（5）NGF的作用机制,NGF的临床应用,NGF的临床应用定位,NGF是神经保护剂, 神经营养剂和神经再生剂
6、NGF的保护和修复作用不只对发育中的神经元有效,对成熟和老年的神经元亦有效. NGF的保护和修复作用不只对神经元有作用, 对神经胶质, 以及非神经细胞和组织亦有效. NGF不是针对某一神经系统疾病特有的病因或发病机制的治疗药物。,开发和申报生产此类药物时, 必须选择一两种疾病作为适应症进行临床试验, 以证实其有效性和安全性。 所以临床应用不应局限于临床试验选用的“适应症”。但应用时应对其疗效和安全性进行规范的再评价。 NGF的临床应用: 主要为神经系统病损(不论性质)造成的神经元不完全损伤的疾病, 以及神经系统发育障碍疾患。,神经系统发育障碍,进行性全脑发育障碍 自限性局限性大脑发育障碍: 良
7、性儿童癫痫热惊厥, 良性婴儿癫痫。 自限性局限性基底节发育障碍,神经系统变性疾病（痴呆）,阿尔茨海默病 其他神经变性性痴呆 额颞痴呆和Lewy体痴呆。 血管性痴呆 选择早期轻度认知功能障碍患者,(非选择性)影响中隔核胆碱能神经元。 通过第二信使诱导胆碱乙酰基转移酶生成。 和加兰他敏合用能阻止转基因鼠AD模型发病。 增加胆碱神经元的存活。 对轴突末端区重塑, 使轴突密度增加。,Alzheimer Disease,NGF 治疗AD 的给药途径: A. 鼻内给药 B. 脑内置入聚合体小球 目前AD的治疗只限于递质(Ach)替代治疗. 而阻止和缓解疾病进展的药物中, NGF占有重要的地位。,其它神经系
8、统变性疾病,Parkinsons disease Huntington 病 ALS Shy-Drager 综合征 脊髓小脑变性,脑血管疾病,脑梗塞 脑出血 保护半暗带和再灌注损伤 促进神经功能障碍的修复,创 伤,颅脑外伤: 脑挫裂伤,闭合性损伤,如弥漫性轴索损伤。 脊髓损伤 周围神经损伤,周围神经病,糖尿病周围神经病 中毒性周围神经病: 环境,职业中毒和药物中毒(肿瘤的化疗和AIDS病的抗逆转录病毒制剂). 外伤性周围神经病: 手术后应用. 嵌顿或压迫: 如腕管综合征, Saturday night palsy, 拐杖或手术压迫.,Bell麻痹: 防止后遗症: 挛缩、阵发性肌阵挛、联带运动 (
9、眨眼时嘴唇肌肉轻抽搐以及进食时流泪). 颅神经痛 视神经炎,酒精-烟草性弱视,视神经萎缩，青光眼.,神经痛及其综合征,NGF在神经源性疼痛的作用机制: A. 鞘内注射神经营养因子（如NGF）可预防A纤维的脊髓内芽生。 B. 减轻神经的外周末梢过敏,痛性糖尿病周围神经病,带状疱疹后神经痛,中发后丘脑痛,痛性MS, 残肢痛和患肢痛,以及肌纤维痛和肌筋膜痛综合征 复杂性区域性疼痛综合征 I型: 反射性交感神经营养不良 II型 ：灼性神经痛 神经痛性肌营养不良(臂丛神经炎),神经系统自身免疫疾病,MS, 急性散播性脑脊髓炎。 GBS: Fisher 综合征, 轴突型等变异型, 慢性复发性GBS。 重症
10、肌无力。 其他: 急性和亚急性全植物神经不全, Sjogren 综合征，Adie瞳孔，僵人综合征。,神经中毒综合征,职业和环境中毒 医源性中毒：药物（化疗）、放疗,正确使用和评价NGF,NGF是神经保护剂, 神经营养剂和神经再生剂 可减缓疾病的进展, 恢复可再生神经组织功能。 NGF不能替代病因治疗，应同时应用。 NGF不能代替其他的症状治疗， 应同时应用。 NGF 对神经源性疼痛有效, 其疼痛不良反应可自然或于停药后消失。 NGF不排除和其他营养因子或其他种类的促神经发育和再生的药物合用, 因不同的营养因子的主要靶神经元不同。,NGF能通过血脑屏障(BBB), 对CNS疾病有效: 动物试验证
11、实: 外源性NGF可通过大鼠的BBB, 主要分布于基底前脑、小脑、 齿状核、额叶前部皮质、海马和嗅球、以及脑室周围。 CNS存在旁路BBB，可通过胞吞转运作用，经内皮细胞和脑室脉络丛转运。 疾病本身和应激状态会增加对大分子的通透性。,NGF对已完全死亡的神经元（胞体）不能发挥作用 ，除非移植和干细胞植入。 NGF对周围神经系统疾病的作用更好 NGF应早期、较大剂量应用; 后期应用同样有效。 NGF应较长时期应用。 NGF对病因明确的病种效果最好(如中毒), 其次为发病机制能得以纠正的病种(如糖尿病性神经病), 对病因和发病机制不明确也无治疗手段的疾病, 效果较差。,NGF 给药途径的开发: 目前有皮下, 肌肉, 静脉, 脑室, 局部外用给药. 开发的有鼻腔给药, 和NGF载体使其更多进入CNS。 NGF通过国家药管部门的批准: 美国FDA: 以特殊形式批准用于预防和治疗癌症化疗和AIDS病抗逆转录病毒制剂引起的周围神经病, 以期不因毒副反应中断化疗。 中国SDA: 以一类新药的要求批准预防和治疗中毒性神经病, 以及相关疾病。（武汉海特生产的金路捷4500AU),谢谢各位,
