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1、BRCA突变乳腺癌及PARPi研究进展 I feel feminine, and grounded in the choices I am making for myself and my family. I know my children will never have to say,“Mom died of ovarian cancer.” 我觉得自己充满女人味，并坚信我为自己及家人做出的选择。我知道 我的孩子永远不必说：“我妈妈因卵巢癌而去世。 - Angelina Jolie Pitt BRCA1突变携带者，手术后罹患乳腺癌的机会已经从87%下降至5% BRCA基因的检测与突变率 B
2、RCA基因 （BREAST CANCER GENE） 1990年，研究者发现了一种直接与遗传性乳腺癌有关的基因，命名为乳腺癌1号基 因，英文简称BRCA1。1994年，又发现另外一种与乳腺癌有关的基因，称为BRCA2 BRCA2 传感/信号 DNA 损伤 BRCA1 RAD51 RAD51 RAD51 RAD51 磷酸化 在损伤位点激活RAD51 重组酶 DNA 修复 DNA 损伤 1.Gudmundsdottir K, et al. Oncogene 2006;25:586474. 2.Venkitaraman AR. J Cell Sci 2001;114(pt20):35918. 3.N
3、arod SA, Foulkes WD. Nat Rev Cancer 2004;4:66576. BRCA1和BRCA2基因是抑癌基因1,2，其编码的蛋白通过同源重组(HR)通路 参与DNA双链 (dsDNA)损伤的修复3 3 功能性BRCA蛋白能够调节细胞生长,并且防止可能导致肿瘤生长的异常细胞的分 裂 BRCA-BReast CAncer susceptibility gene BRCA gBRCA，sBRCA与与tBRCA的区别的区别 1. National Cancer Institute. http:/www.cancer.gov/dictionary?cdrid=46384. 2
4、. Pennington KP, et al. Clin Cancer Res 2014;20:76475. 3. National Cancer Institute. http:/www.cancer.gov/dictionary?CdrID=46586. 胚系突变胚系突变1 1( (gBRCAgBRCA) ) 胚系突变被复制到身体的每一个细胞中。起源在生殖细胞（卵子或精 子）的DNA中，并在受精过程中被遗传给后代。遗传（胚系）BRCA基 因突变在家族性乳腺癌中占多数2。 检测标本：全血、唾液等 体细胞突变体细胞突变3 3 （ （sBRCAsBRCA) ) 体细胞突变是指发生在除生殖细胞以外
5、的细胞中的突变。体细胞中的 BRCA突变发生在肿瘤细胞的BRCA基因上。体细胞突变不具有遗传性。 检测标本：肿瘤组织以及相对应的正常组织 肿瘤细胞突变（肿瘤细胞突变（tBRCAtBRCA) ) 专指在肿瘤组织中进行BRCA基因突变检测 BRCA与与DNA同源重组修复缺陷同源重组修复缺陷 7 BRCAm 大多数遗传相关的乳腺癌及卵巢癌都与BRCA1/2基因的突变相关 BRCA1/2是两个抑癌基因，在细胞对DNA损伤进行同源重组修复（homologous recombination repair ， HRR）的过程中中 起到关键的作用 作为标志物已在乳腺癌及卵巢癌的亚型筛选中做了充分的验证 同源重
6、组修复缺陷（Homologous Recombination Deficiency, HRD) 可被用来检测由同源重组修复 缺失导致的基因组损伤模式(基因组 疤痕 检测) 已被运用在卵巢癌中 (NOVA 研究), 但在其它瘤种中的研究尚不充分 同源重组修复相关基因突变（Homologous Recombination Repair mutation, HRRm）通过检测导致 同源重组修复（HRR）通路中相关重要基因导致其功能缺失的突变来确认导致最终HRD的原因 与HRR通路相关的基因有很多，HRRm优先检测15个可预测PARP抑制剂疗效的相关基因，其中就 就包括了BRCA1与BRCA2基因 H
7、omologous Recombination Repair mutation HRRm HRD Homologous Recombination Deficiency BRCA与与DNA同源重组修复缺陷的检测同源重组修复缺陷的检测 8 原始的BRCA基因突变可为胚 系或体系突变 血液或唾液样本可检测胚系 BRCA基因突变状况 肿瘤组织样本可同时检测出 胚系和体系突变，但无法分 辨，需补充进行血液或唾液 样本检测 BRCA基因突变基因突变 Breast Cancer gene mutation，BRCAm HRRm基因组包括：BRCA1, BRCA2, ATM, BARD1, BRIP1, C
8、DK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RAD54L 在“超越BRCA”预测PARP 抑制剂疗效的检测中具有更 高的潜力: 相较HRD有同等或更好的预测疗效 效能 检测结果对任何NGS实验室开放和 接受 具有全瘤种运用的潜力 同源重组修复突变同源重组修复突变 Homologous Recombination Repair mutation，HRRm 检测主要基于染色体的杂 合子缺失 肿瘤组织样本BRCA基因突 变被自动认定为HRD检测 结果阳性，因此检测也需 对BRCA1/2基因进行测序 同源重组缺陷
9、同源重组缺陷 Homologous Recombination Deficiency，HRD BRCA基因突变 BRCA(BReast Cancer)乳腺癌易感基因 BRCA是一种抑癌基因； 包括 BRCA1 和 BRCA2； BRCA1突变患者中80%为三阴性乳腺癌； BRCA2突变患者中80%为Luminal型乳腺癌 BRCA1 , 3% BRCA2, 2% Others, 95% Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012 January; 21(1): 134147. BRCA突变与癌症风险增高相关 CI, confidence interval; 1
10、. SEER Stat Fact Sheets: Breast cancer. http:/seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html 2. SEER Stat Fact Sheets: Ovary Cancer. http:/seer.cancer.gov/statfacts/html/ovary.html 3. Balmaa J, et al. Ann Oncol 2011;22(Suppl. 6):vi31vi34 携带BRCA1 或 BRCA2突变的女性终生乳腺癌和卵巢癌潜在风险增高3 终生肿瘤发生风险终生肿瘤发生风险 12.3%1 普通女性B
11、RCA1 突变携带突变携带3BRCA2 突变携带突变携带3 65% (95% CI 44-78) 45% (95% CI 31-56) 1.3%2 39% (95% CI 18-54) 11% (95% CI 2.4-19) 乳腺癌 卵巢癌 *两例原发性乳腺癌包括无论是否同时发病的双侧或同侧乳房中独立的大于等于两个的原发性乳腺癌 2017第二版NCCN基因诊断指南简要流程图 45 岁 50 岁 60 岁 任何年龄 第二原发性乳腺癌* 三阴性乳腺癌 满足遗传性家族史标准 满足遗传性家族史标准 与更高的BRCA突变 频率相关人群 例如： 德裔犹太人 诊断为乳腺 癌的患者 进行 BRCA基 因检测
12、NCCN Guideline Genetic/Familial High-Risk Assessment Breast and Ovarian 2017 version 2.0 ; BR/OV-1 2017第二版NCCN基因诊断指南 -推荐乳腺癌1患者进行BRCA基因检测的标准 NCCN Guideline Genetic/Familial High-Risk Assessment Breast and Ovarian 2017 version 2.0 ; BRCA-1 45岁发病 50岁发病，同时伴有： 第二原发性乳腺癌2 满足1项以下家族史标准 1 血缘近亲3 有任何年龄发病的乳腺癌史 1
13、 血缘近亲有胰腺癌史 1 亲属有前列腺癌史 (Gleason评分7) 未知或有限的家族史 60岁发病，同时伴有： 三阴性乳腺癌 所有男性乳腺癌 任何年龄发病 与更高的BRCA突变频率相关人群 例如：德裔犹太人 满足1项以下家族史标准: 1 血缘近亲有50岁发病的乳腺癌史 2 血缘近亲有任何年龄发病的乳腺癌史 1 血缘近亲有卵巢癌史 有三级亲属患有乳腺癌和/或卵巢癌，同时其有2 血缘近亲患有乳腺癌 （其中至少有一例50岁）和/或卵巢癌 血缘近亲有男性乳腺癌家族史 2 血缘近亲有任何年龄发病的胰腺癌和/或前列腺癌 (Gleason评分7) 有已知的家族型致病性BRCA1/2突变 1.包括浸润性癌与
14、原位癌. 2.两例原发性乳腺癌包括无论是否同时发病的双侧或同侧乳房中独立的大于等于两个的原发性乳腺癌. 3.包括母系或父系一侧中的一、二、三 级亲属 指南指南发病年龄发病年龄家族史家族史 不考虑分子分 型 三阴性乳腺癌多发性乳腺癌双侧乳腺癌男性乳腺癌其它BRCA相关肿瘤 NCCN 201745 岁60 岁 2 例乳腺癌在同一位患者或 同侧乳腺发生 是胰腺癌、前列腺癌及卵巢癌 ASBS 201250 岁60 岁是胰腺癌及卵巢癌 ACOG 200940 岁2 例是是卵巢癌 ESMO 2011, 2016 2016# 50 岁50 岁 两例乳腺癌患者 25岁的家族成员 是是 卵巢癌、三阴性或激素受体
15、 阳性转移性乳腺癌# NICE 2013 40 岁4 例 是, 如果小于50岁或小 于60岁中有一例双侧 及一例单侧乳腺癌患 者 是，但需要有另 一例小于50岁或 两例小于60岁患 者 SEOM 2015 35 岁50 岁3 例 是，如有另一位小于 50岁的亲属被诊断为 乳腺癌 是 CANCER PLAN 2011 若干是是卵巢癌 GC-HBOC 2011 3 例是 是, 但需有另一名 女性乳腺癌患者 卵巢癌 CGC 201240 years2 例, 其中一例 0.99 已有文献报道，可显著增 加肿瘤发病风险 Class4 疑似致病突变（Likely Pathogenic） 0.95-0.99
16、 无文献报道，但可能增加 肿瘤风险 Class3 意义未明突变 （Unknown） 0.05-0.949 尚无证据证明是否增加肿 瘤发病风险， 待进一步研究分类 Class2 疑似良性（likely Non- Pathogenic） 0.01-0.049 尚无证据证明是否增加肿 瘤发病风险， 但可能不是致病突变 Class1 良性多态性 （Polymorphism） 0.01 非致病性突变，可认为是 “无突变” 科学研究 疾病数据库 BRCA检测与解读需要在有资质的实验室进行检测与解读需要在有资质的实验室进行 PARP抑制剂的作用机制 碱基碱基 切除切除 修复修复 DNA 损伤和修复类型 损伤类型: 修复通路: 修复酶: 双链损伤双链损伤 (DSBs) 单链损伤单链损伤 (SSBs) Poly
