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1、GLP-1&利拉鲁肽药物的作用原理 及与其他肠促胰素药物的比较,lihai 2016.01.21,内容提要,2型糖尿病治疗的生理病理缺陷特点 肠促胰素概述 GLP-1及利拉鲁肽的作用机制 利拉鲁肽及艾塞那肽药物的比较,1、 2型糖尿病的病理生理特点,敏感性和反应性。,2型糖尿病的病理生理包括三方面主要缺陷特点,高血糖,肝脏,胰岛素不足,胰腺,肌肉和脂肪,过多胰高糖素,糖输出过多,胰岛素抵抗 (葡萄糖摄取减少),2型糖尿病的治疗途径及药物：,GLP-1&Liragrutide,胰岛素抵抗,胰高糖素 抑制不足 细胞 功能失调,胃肠道吸收 葡萄糖,慢性细胞 功能衰竭,胰岛素 分泌不足 细胞 功能异常
2、,二甲双胍 格列酮类,胰岛素、磺脲类 格列奈类,-糖苷酶 抑制剂,2、肠促胰素概述,1986年Nauck 和 Creutzfeldt 等人发现2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱，表明肠促胰素通路是2型糖尿病的一个重要治疗靶点。,肠促胰素及肠促胰素效应,0,20,40,60,80,胰岛素 (mU/L),0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),0,20,40,60,80,0,30,60,90,120,150,180,时间 (min),2型糖尿病患者,正常人,静脉注射葡萄糖,口服葡萄糖,肠促胰素及肠促胰素效应,体内两种主要的肠促胰素： GLP-1和GIP。 胰高糖素样肽1 (GL
3、P-1) 主要由位于回肠和结肠的L细胞合成和分泌 作用于体内多个部位: 胰腺 细胞和 细胞、胃肠道、中枢神经系统及心脏等 其作用是通过特异受体介导的 葡萄糖依赖的促胰岛素分泌多肽 (GIP)(亦称抑胃肽） 主要由位于十二指肠和空肠的K细胞合成和分泌的 作用部位：主要作用于胰腺 细胞; 也可作用于脂肪细胞、神经前体细胞及成骨细胞等 其作用是通过特异受体介导的,肠促胰素效应: 口服葡萄糖和静脉注射葡萄糖效应的比较,静脉血糖浓度(mg/dL),时间(分钟),C肽 (nmol/L),200,100,0,01,60,120,180,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,时间
4、(分钟),02,02,肠促胰素效应,口服葡萄糖 静脉用葡萄糖,两种主要的肠促胰素的比较,3、GLP-1的作用及其效应,12,GLP-1 在人体中的作用,促进饱感 降低食欲,细胞: 增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌,肝脏: 胰高糖素水平下降 减少肝糖输出,细胞: 减少餐后胰高糖素分泌,胃: 帮助调节胃排空,进食促进 GLP-1分泌,降低 细胞负荷,增加 细胞反应,GLP-1 受体,胰岛素颗粒,GLP-1在2型糖尿病中的作用是葡萄糖依赖的： 葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制,胰腺细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,电压依赖性 Ca2+ 通道,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,
5、电压依赖性 Ca2+通道,GLP-1受体,Ca2+,胰岛素颗粒,缺乏葡萄糖时激活GLP-1受体仅引起少量胰岛素释放,胰腺细胞,胰岛素释放,葡萄糖,GLP-1受体,胰岛素颗粒,GLP-1的促胰岛素分泌作用是葡萄糖依赖的,胰腺细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,电压依赖性 Ca2+ 通道,Ca2+,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,体外试验中GLP-1有助于维护人胰岛的正常形态,胰岛在无GLP-1的培养基中培养5天后组织结构消失 到第5天, 45% 的在对照培养基中培养的胰岛失去3维结构 而含GLP-1培养基中培养的胰岛在第5天仅15% 的胰岛失去3维结构 (与对照相比p.01),4、利拉鲁肽与艾
6、塞那肽药物的比较,基于肠促胰素的药物分类,利拉鲁肽及艾塞那肽比较,97% 的氨基酸 与人GLP-1同源,53% 的氨基酸与人GLP-1同源,内源性人GLP-1,利拉鲁肽,艾塞那肽,利拉鲁肽:与人GLP-1同源性高，较少产生抗体,利拉鲁肽：动物身上发现细微的致癌性差异；由于与人GLP-1同源性较好，免疫反应差。 艾塞那肽：未发现致癌性差异：或可引起免疫性反应；药物过量可引起低血糖。,艾塞那肽不易被DPP-4降解,小 结,肠促胰素GLP-1及GIP 是体内血糖调控机制的重要组成部分 主要的肠促胰素GLP-1 表现出多重血糖调节活性，有利于改善血糖控制，对于治疗2型糖尿病具有很好的临床应用前景。 GLP-1促进胰岛素分泌的作用是葡萄糖依赖的，只有当血糖正常或升高时才有刺激胰岛素分泌的作用，缺乏葡萄糖时, GLP-1信号系统对胰岛素分泌作用轻微。GLP-1偶联成的利拉鲁肽有效的解决了易被降解的问题。 其他治疗糖尿病的药物：如胰岛素类似物、胃肠吸收抑制药物、磺脲类以及非磺脲类的促进胰岛素分泌类药物等。,
