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1、专业资料仅供医药人员参考 P-AVS-2015.07-054 Valid Until 2017.07 横贯中西从E4599到BEYOND解读抗血管 生成治疗对中国晚期NSCLC患者的意义 Cross western to easternThe significance of anti-angiogenesis therapy to NSCLC patients learned from E4599 and Beyond 周彩存 上海市肺科医院 声明 本幻灯片仅代表个人观点，具体处方请参考国家食品药品监 督管理总局。 贝伐珠单抗在中国的适应症为： 转移性结直肠癌 贝伐珠单抗联合以5-氟尿嘧啶为基
2、础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗。 晚期、转移性或复发性非小细胞肺癌 贝伐珠单抗联合卡铂与紫杉醇用于不可切除的晚期、转移性或复发非鳞状细胞非小细胞肺 癌患者一线治疗 贝伐珠单抗注射液说明书. 上海罗氏制药有限公司 2015-07-01. 主要内容 E4599时代给中国NSCLC治疗带来的启示 深入解读BEYOND研究 抗血管生成药物在晚期NSCLC的展望 1 2 3 历史数据：2000年初期化疗达到治疗瓶颈 研究 方案 N ORR (%) 中位生存期 (月) 一年生存率 (%) Schiller (ECOG1594) 紫杉醇+顺铂 吉西他滨+顺铂 泰索帝+顺铂 紫杉醇+卡铂 288 28
3、8 289 290 21 22 17 17 7.8 8.1 7.4 8.1 31 36 31 34 Van Meerbeck (EORTC) 紫杉醇+顺铂 吉西他滨+顺铂 吉西他滨+紫杉醇 159 160 161 31 36 27 8.1 8.8 6.9 35 31 26 Scagliotti (ILCP) 长春瑞滨+顺铂 吉西他滨+顺铂 紫杉醇+卡铂 201 205 201 30 30 32 9.5 9.8 9.9 37 37 43 Kelly (SWOG9509) 紫杉醇+卡铂 长春瑞滨+顺铂 206 202 25 28 8.0 8.0 38 36 TAX-326 长春瑞滨+顺铂 泰索帝+
4、顺铂 泰索帝+卡铂 394 406 404 25 32 24 10.1 11.3 9.4 41 46 38 ORR: 20-30% mOS: 8-10m 1yOS: 30-40% 肿瘤学. 同济大学出版社 2010年1月第一版:P276. 化疗或者TKI治疗患者的预后能否进一步提高 ？ mPFS： 6个月 mPFS： 11个月 含铂双药化疗含铂双药化疗 EGFR TKI治疗 Chen,et al. Ann Oncol 2013;Costa,et al,Clin Cancer Res 2014;Wu,et al.WCLC 2013(abst P1 11-021);Goto,et al.Lung
5、Cancer 2013; Maemondo,et al.N Engl J Med 2010;Mitsudomi,et al.Lancet Oncol 2010;Sequist,et al.J Clin Oncol 2013;Wu,et al.Lancet Oncol 2013. 联合抗血管生成治疗 mPFS： ？ 肿瘤十大特征： 诱导血管生成是重要环节之一 逃避生长抑制 逃避免疫攻击 无限的复制能力 肿瘤促进的炎症 激活浸润和转移 基因组不稳定和突变 抵抗细胞死亡 异常细胞能量 持续的增殖信号 诱导血管生成 VEGF抑制剂 Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011;
6、144:646-674. 血管内皮生长因子(VEGF)/VEGF受体 (VEGFR)以及抑制VEGF信号传导的治疗策略 小分子VEGFR TKIs 西地尼布 尼达尼布 舒尼替尼 索拉非尼 帕唑帕尼 凡德他尼 阿西替尼 Tivozanib Motesanib VEGFR-2 VEGFR-1 P P P P P P P P 内皮细胞 抗VEGFR 抗体 (ramucirumab) VEGF 抗VEGF 抗体 (贝伐珠单抗) 可溶性 VEGFRs (aflibercept) Podar K, et al. Blood 2005: 105: 1383-1395. Gori B, et al. Ther
7、 Clin Risk Manag 2011; 7: 429-440. 以VEGF为靶点的多靶点小分子靶向药物治疗 晚期NSCLC的研究汇总 Huang Y, Carbone DP. Biochim Biophys Acta 2015; 1855(2):193-201. 试验 研究设计 ORR (研究 vs. 对照) PFS (研究 vs. 对照) OS (研究 vs. 对照) 索拉非尼 (ESCAPE) N=926 化疗初治; 随机(1)索拉非尼+卡铂/紫杉醇 或 (2)安慰剂+卡铂/紫杉醇 27.4% vs 24.0% (p=0.1015) 4.6 vs 5.4 mo (p=0.433) 1
8、0.7 VS 10.6 mo (p=0.915) 索拉非尼 (NexUS) N=904 化疗初治, 非鳞; 随机(1)索拉非尼+ 顺铂/吉西他滨 或(2)安慰剂+顺铂/吉西他滨 28% vs 26% (p=0.27) 6.0 vs 5.5 mo (p=0.008) 12.4 vs 12.5 mo (p=0.401) 舒尼替尼 N=960 1-2次化疗复治; 随机(1)舒尼替尼+厄洛替尼 或(2)安慰剂+厄洛替尼 10.6% vs 6.9% (p=0.047) 3.6 vs 2.0 mo (p=0.0023) 9.0 vs 8.5 mo (p=0.1388) 西地尼布 (BR29) N=306
9、化疗初治,随机(1)西地尼布+卡铂/紫杉醇 或 (2)安慰剂+卡铂/紫杉醇 52% vs 34% (p=0.001) 5.5 vs 5.5 mo (p=0.5) 12.2 vs 12.1 mo (p=0.74) Motesanib (MONET1) N=1090 化疗初治, 非鳞, 随机(1)莫替沙尼+卡铂/紫 杉醇 或(2)安慰剂+卡铂/紫杉醇 40% vs 26% (pP25-P50 65 0.49 0.89 1.60 P50-P75 69 0.28 0.53 1.01 P75 65 0.41 0.76 1.39 基线 中位 137 0.42 0.64 0.97 VEGFR-2 中位 13
10、7 0.40 0.63 0.98 P25 69 0.30 0.53 0.94 P25-P50 68 0.42 0.77 1.41 P50-P75 66 0.25 0.48 0.91 P75 68 0.38 0.71 1.35 0.2 0.4 0.6 1 2 3 Lower Upper 分类 亚组 N limit Est. limit confidence confidence 风险比 基线 中位 131 0.26 0.40 1.62 基线 中位 137 0.24 0.37 0.56 PFS 所有 所有 274 0.29 0.40 0.54 VEGF-A 中位 131 0.22 0.34 0.5
11、3 P25 66 0.2 0.46 0.83 P25-P50 65 0.18 0.36 1.71 P50-P75 69 0.17 0.33 0.64 P75 65 0.22 0.39 0.72 VEGFR-2 中位 137 0.26 0.40 0.62 P25 69 0.18 0.34 0.63 P25-P50 68 0.23 0.40 0.71 P50-P75 66 0.16 0.30 0.56 P75 68 0.25 0.46 0.83 0.2 0.4 0.6 1 Lower Upper 分类 亚组 N limit Est. limit confidence confidence 风险比
12、据截止时间 2013年1月27日(PFS); 2014年4月30日(OS) Zhou C, et al. 2014 CMSTO Abstract 3290. Zhou C, et al. 2014 APLCC Abstract 0057. BEYOND研究证实贝伐珠单抗 联合卡铂紫杉醇安全性良好 与贝伐珠单抗特别关注不良事件发生率可预期，易管理 不良事件 患者例数(%) 贝伐珠单抗+卡铂紫杉醇 (n=140) 安慰剂+卡铂紫杉醇 (n=134) 特别关注不良事件 68(49) 31(23) 特别关注3级不良事件 16(11) 3(2) 高血压 7(5) 1(1) 蛋白尿 6(4) 0(0) 消
13、化道穿孔 1(1) 0(0) 出血* 2(1) 1(1) 脑出血 1(1) 上消化道出血 2( 2周期 贝伐珠单抗 维持治疗 n=600 1.抗血管生成药物持续治疗的探索 ECOG 5508：探索一线维持的最佳策略 主要研究终点: OS 次要研究终点: PFS, ORR, 安全性 样本量增加至1,500例患者，目前全球363家中心正在入组患者，预计2016 年公布初步研究结果 晚期非鳞 NSCLC 一线治疗 (n=1,282) 培美曲塞 500mg/m2 q3w 直至疾病进展 维持期治疗 贝伐珠单抗15mg/kg q3w 直至疾病进展 卡铂/紫杉醇/ 贝伐珠单抗 AUC 6 q3w x 4 周
14、期 诱导期治疗 贝伐珠单抗 15mg/kg + 培美曲塞 500mg/m2 q3w 直至疾病进展 R NCT01107626: Avastin or pemetrexed disodium alone or in combination after induction therapy in treating patients with advanced non-squamous NSCLC 抗血管生成治疗联合免疫治疗？ 抗PD-L1 MDPL3280A Roche Engineered IgG1 Phase III MEDI-4736 AZ/Medimmune Modified IgG1 Ph
15、ase I 抗PD-1 Nivolumab BMS IgG4 PhaseIII MK-3475 Merck&Co IgG4（人源化） Phase III Pidilizumab Cure Tech IgG1（人源化） Phase II AMP-224 AZ/Medimmune PD-L2 lgG1 Fc Phase I 2.抗血管生成治疗联合用药的展望 总结 抗血管生成治疗是NSCLC治疗不可或缺的一部分，疗效超越 化疗，突破化疗瓶颈 在西方人群中使用贝伐珠单抗体现出的良好疗效，在中国人 群得到进一步的验证.BEYOND研究证实在中国NSCLC中一 线贝伐珠单抗联合化疗给患者带来更多获益，OS达24.3月 目前对抗血管生成治疗存在许多憧憬，包括：贝伐珠单抗的 跨线治疗及维持治疗的最佳模式、联合其它靶向药物以及肺 癌早期患者的应用 谢 谢
