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1、小容量注射剂（聚丙烯安瓿）产品无菌保证措施描述按照无菌药品的要求，无菌药品的生产须满足其质量合预定用途的要求，应当最大限度地降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。按照上述要求，现将我公司小容量注射剂（聚丙烯安瓿）生产过程中无菌保证措施描述如下：1. 人员（生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度） 小容量注射剂（聚丙烯安瓿）车间共有员工25名（不包括质量管理部人员）；其中高中及以上人员17名；11名有制药企
2、业生产经验，其中6名有无菌药品生产的实践经验。按照公司2018年培训方案，该车间员工均接受GMP及其附录无菌药品的理论和实践培训、药品管理法、岗位职责及相应岗位的SOP培训，培训次数达到246人次，其中包括洁净室消毒、清场清洁、人员更衣规程、无菌操作法及岗位操作SOP；同时对员工还进行了员工守则和员工日常行为规范教育培训，端正了员工工作态度，使员工真正掌握无菌药品生产人员应具备的基本素质；通过三批（注射用水）模拟生产和三批氯化钾的实际生产现场考核，该车间生产人员已熟练掌握了无菌药品生产的基础知识、基本技能和基本要求。2. 厂房 洁净室厂房按照洁净室施工及验收规范（GB50591-2010）进行
3、设计、建设；本着尽量减少尘埃聚集及便于清洁的原则，墙面、地面连接处均采用R30的圆弧装修，以降低微生物污染，水池、地漏均安装有空气阻断器防止倒灌，地漏用碘伏和新洁尔灭轮换消毒，且同外部排水系统的连接方式能有效防止微生物的侵入；更衣室按照气锁方式设计、建设，两侧们同时打开时，有报警装置，有效防止了工作服被微生物和微粒污染；洁净区的送风能够确保对周围低级别区域的正压，洁净室与室外压差12Pa，不同洁净度的洁净室之间的压差12Pa，同一级别的相邻房间之间压差3Pa，上述相邻区域之间均安装有压差计，压差数据定时记录，有效地维持了良好的气流方向，保证有效的净化能力；C级区域共有5个百级层流保护装置，分布
4、在灭菌后室、整衣间、聚丙烯颗粒上料间、活性炭称量室、原料称量室及吹灌封的暴露等环节，有效保护了已清洁及灭菌的工衣，与器具及产品直接暴露的操作区域，有效的降低了生产环境对生产过程的微生物污染。3. 设备 空调净化机组、压缩空气系统、纯化水系统、注射用水系统、全自动配液过滤系统、纯蒸汽发生器、蒸汽灭菌器、安瓿水浴灭菌柜均经过确认或验证，并有计划性维护和保养计划，设备外表面、操作台用酒精和新洁尔灭轮换消毒处理。该车间有两组空调净化机组，其中JKT104用于吹灌封区域，JKT105用于原辅料称量、全自动配液过滤区域，并配有臭氧发生器，必要时对洁净室进行消毒处理，有效地保证了洁净室悬浮粒子、浮游菌、沉降
5、菌符合要求；另外空调净化系统夜间和短期停产期间，低频运行，使洁净区保持正压，防止室外环境对洁净区的污染，确保生产环境符合要求，降低了药品生产过程中的污染；压缩空气通过前置过滤器（1m）冷冻干燥精密过滤器（0.01m）活性炭吸附除水、除油过滤器（0.01m），各使用点安装终端除菌过滤器（0.10m），经冷冻、吸附、四级过滤等处理，使用中按操作规程对压缩空气的含油、含水进行测定，有效地防止压缩空气中的油水、微粒对药液和聚丙烯安瓿及洁净室空间的污染；纯化水系统、注射用水系统及全自动配液过滤系统均用纯蒸汽发生器所产生的纯蒸汽对上述系统实现在线灭菌（121、30分钟）；全自动配液过滤系统对药液进行四级过
6、滤，分别是钛棒脱碳过滤0.45m聚四氟乙烯柱式过滤0.22m聚醚砜柱式过滤器精滤0.22m聚醚砜柱式过滤器终端除菌过滤，后三种过滤器每次使用前、后均进行完整性检查，有效确保药液的无菌保证水平；蒸汽灭菌器对生产所使用的工器具、滤芯进行灭菌，有效降低药液的微生物污染；安瓿水浴灭菌柜实现对产品的最终灭菌（115、30分钟，F010）。4. 物料 包括氯化钾、活性炭均从审计合格的供应商处采购，质量标准中除理化检测项目外，增加了生物检查和内毒素检查项目，生物检查包括微生物限度检查和控制菌检查。注射用水制备系统出水口、储水罐、总送、总回每天两个点，每两天循环一次全检；各用水点每天一个点全检，每周循环一次，
7、其余各用水点循环做微生物限度检查，并制定高于国家标准的内控标准，通过以上措施，有效的降低了原辅料中的微生物对药液的污染 。5. 确认与验证 对生产厂房、空气净化系统、纯化水系统、注射用水系统、压缩空气系统、吹灌封系统、蒸汽灭菌器、安瓿水浴灭菌柜、全自动配液过滤系统、纯蒸汽发生器、臭氧发生器、传递窗、地漏清洁、工衣灭菌效果、生产工艺等与微生物污染有关的厂房、设备、设施和方法均进行了确认或验证，共形成确认或验证报告20余份，在确认或验证方案中考察了微生物检测项目的限制或无菌检查项目，具有消毒和灭菌要求的设备、设施、工艺还增加了生物挑战试验，有效的保证了生产环境、设备、设施、操作方法等均能够有效地降
8、低或消除微生物的污染。6. 消毒、洁净级别及检测 该车间全自动配液过滤系统安装在C级洁净环境、吹灌封在C级背景下的局部A级，洁净环境的微生物消毒为臭氧；设备外表面、操作台用酒精和新洁尔灭消毒；地漏用碘伏和新洁尔灭轮换消毒；进入洁净区的人员手消毒用75%酒精；吹灌封人员工衣、工器具经蒸汽灭菌柜灭菌。洁净区按监控规程进行日常检测和控制，检测项目包括悬浮粒子、沉降菌和浮游菌，确保生产环境符合要求，降低微生物污染。7. 吹灌封技术 该车间生产的氯化钾注射液，其生产工艺为最终灭菌工艺，吹灌封生产设备安装在C级洁净环境中，吹灌封设备本身自带A级空气风淋装置，对灌封工序实施A级空气风淋保护；在静态条件下，环
9、境的悬浮粒子和微生物均达到要求；在动态情况下，微生物检测均达到要求。在吹灌封设备的确认与验证过程中，特别注意到设备的在线清洁和在线灭菌的验证及验证结果的重现性，操作人员的培训和着装及设备关键区域的操作。通过上述控制措施，有效降低了微生物污染。8. 文件 该生产车间涉及到产品无菌保证措施的文件共452份，如：氯化钾注射液生产工艺规程、氯化钾注射液质量标准、氯化钾原料质量标准、注射用水质量标准、压缩空气质量标准、洁净区监控操作规程、人员洗手消毒操作规程、地漏清洁消毒操作规程、人员进入洁净室更衣规程、全自动配液过滤系统在线清洗灭菌规程、过滤器完整性检查操作规程、各种清洁验证及确认、验证等无菌保证措施
10、文件，有效保证了药品生产过程中免受微生物污染。9. 生产管理 在产品生产过程中对洁净区环境、注射用水、压缩空气微生物控制外，对地漏在生产结束后，进行清洁和补加消毒液，停产期间两周检查并补加消毒液；洁净区的工衣、工器具均通过双扉是灭菌柜进入洁净区，在原辅料、工器具暴露阶段采用百级层流罩（分布在灭菌后室、整衣间、聚丙烯颗粒上料间、活性炭称量室、原料称量室及吹灌封的暴露等环节），保护产品或物料免受微生物和其他污染；日常管理中加强对人员更衣规程的培训管理，洁净区人员表面微生物监测管理，不适应生产主动报告管理规程管理，全自动配液过滤系统和吹灌封系统在线消毒灭菌管理，生产前后对过滤器的灭菌和完整性检查等措
11、施，总之在生产的各个阶段（包括灭菌前的各阶段）采取措施，严防生产过程中的微生物污染。10. 质量控制与质量保证 质量控制方面，加强了对供应商的审计，产品在途运输的防护，原辅料的储存，车间领用，生产过程特别是无菌操作法理论学习和实践的应用，同时针对产品特点，强化GMP附录无菌药品培训教育，在产品生产全过程中防止微生物污染；质量保证方面，加强了产品工艺核查，岗位SOP执行，洁净区监控管理，GMP贯彻执行，人员培训等，能及时、准确的提供产品质量要求得到满足的信任，即各项SOP在生产期间已得到正确实施并有记录，确保无菌药品的生产严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行。11. 灭菌工艺和方法 氯化钾注
12、射液采用水浴灭菌柜进行产品的最终灭菌（115、30分钟，F010），并对水浴灭菌柜使用前进行了确认和验证，确认了灭菌柜的装载方式和冷点位置，在验证过程中进行了生物指示剂挑战试验，通过验证，表明该水浴灭菌柜按上述条件（115、30分钟，F010）对氯化钾注射液具有良好的灭菌效果。12. 产品的最终处 密封的氯化钾注射液聚丙烯安瓿的密封性在产品工艺验证中，经100%的真空检漏试验，检出不合格率达到100%，有效防止了产品被再次污染。总之，按照无菌药品的要求，从人员、厂房、设备、物料、确认与验证、消毒、洁净级别及检测、吹灌封技术、文件、生产管理、质量控制与质量保证、灭菌工艺和方法、产品的最终处理等方面采取或制订了产品无菌保证措施，最大限度地降低微生物、各种微粒和热原的污染。加强了生产人员的技能、培训及其工作态度的教育、培训，以达到产品的生产严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，正如中国药典（2015年版）附录：无菌检查法所述的，“该方法是用于检查原料、辅料、产品是否无菌的一种方法，若供试品符合无菌检查法的规定，仅表明了供试品在该检验条件下未发现微生物污染”，换言之，供试品的无菌并不代表该批产品的无菌，产品的无菌需要从产品生产过程中的各个环节最大限度地降低微生物、各种微粒和热原的污染，不能只依赖于最终处理或成品检验。 陕西顿斯制药有限公司 2018年8月21日
