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1、NT-proBNP国际专家共识介绍James L. Januzzi, Jr., MD,a,* 和 A. Mark Richards, MD, PhD,b代表国际NT-proBNP共识专家组近几年来，利钠肽（NPs）检测的临床应用已被越来越多的人认可。这些颇具价值的生物学标记物，包括 B 型利钠肽（BNP）及与之共同分泌的氨基末端 B 型利钠肽前体（NT-proBNP ）在内，已超出了原先仅作为心力衰竭（HF）诊断检测指标的范畴。NPs 是 HF 的有效生物学标记物，然而在现代医学中，它们还在诊断，预后判断和可能的治疗方面有着广泛的应用潜力。虽然首先问世的是 BNP 检测，但接着 NT-proB
2、NP 检测实现了商业化的临床应用，且其应用在全世界范围内迅速增长。此外，随着上百篇支持 NT-proBNP 应用的实验室和临床研究的发表，该标记物已被广泛地写入许多临床和实验室的共识声明及指南文献之中， 1-5使之等价于BNP。NP 检测领域发展迅速，对 BNP 和 NT-proBNP 生物学，实验室检测及临床优化应用方面理解的不统一是不可避免的。一篇关于 BNP 的共识声明已在近期发表。 6然而，由于 NT-proBNP 的独特生物学效应，许多在 BNP 共识中的观点并不适用于 NT-proBNP(作者同意此观点)。BNP 共识中也并未对 NT-proBNP 检测作任何正式介绍，而在 BNP
3、 共识首次发表后已有数百个支持应用 NT-proBNP 的研究得到了发表。随着世界范围内 NT-proBNP 检测应用的迅速增加，需要有一篇正式的最新而无偏倚的关于 NT-proBNP 生物学，实验分析及临床应用方面的共识声明。此美国心脏病学杂志增刊中的文章代表了 2006 年 11 月 12-15 日在伊利诺伊州芝加哥举办的美国心脏协会科学会议中相关座谈会的讨论内容。这些由心脏生物标记检测界学科带头人完成的讲座和总结阐述了许多有关NT-proBNP 的相关问题。在每篇文章的结尾都有关键点总结和适当的临床应用建议。国际 NT-proBNP 共识专家组成员感谢座谈会的赞助方，正是他们的支持使此共
4、识文件成型。我们要感谢那些为支持 NT-proBNP 应用提供了丰富信息的科学家，临床研究员和医师，他们的工作是此系列文件完成的基石。利钠肽生物学Abelardo Martinez-Rumayor, MD,a A. Mark Richards, MD, PhD,b John C. Burnett, MD,c and James L. Januzzi, Jr., MDa,*利钠肽（NP）系统的生物学是复杂的，但其种系高度保守。它控制水盐调节，促进血管舒张并在需要代偿的情况下诸如心力衰竭等给予心脏以有利作用。之前关于B型利钠肽（BNP）和其氨基末端的前体（NT-proBNP ）生成的假说已被推翻。
5、现认为心肌细胞释放出切割和非切割型利钠肽的混和体，而两种利钠肽并非1：1的形式分泌。且BNP也迅速地被修饰成为各种片段的混合体。商业性使用的检测BNP和NT-proBNP的方法同时检测裂解和非裂解利钠肽的混合体以及不定量的降解后BNP。BNP和NT-proBNP有明显的区别：BNP主动地从血中清除同时也有被动清除机制，包括经肾清除；NT-proBNP主要经血流量大的器官被动清楚，如肾脏。 2008 Elsevier Inc. All rights reserved. (Am J Cardiol 2008;101suppl:3A8A)专家认为在进化中利钠肽（NP）家族的演化是为了维持循环系统的容
6、量，渗透压和压力调节的稳态。最近的证据表明此心血管利钠肽家族在心肌结构和功能控制中起自分泌和旁分泌的作用。 1，2 利钠肽家族在人类和非人类的脊椎动物中由6 种心血管型肽组成，包括 A 型（ANP） ，B 型（ BNP） ，C 型（CNP ） ，D 型（DNP）和 V 型（VNP） ，还有一种肾型肽尿扩张素。 14-18另外还有3 种 NP 受体，包括 NP 受体 A 和 NP 受体 B 作为鸟苷酰环化酶配对受体起生物学效应，NP 受体 C 作为短的细胞质主受体起清除肽分子和可能的调节细胞增生作用。19-24心血管利钠肽生物学中的内分泌组分为 ANP，BNP，DNP 和 VNP。虽然所有利钠肽
7、都能在非心肌细胞中找到，但大多数人类利钠肽均主要由心脏分泌。相对的，由内皮细胞分泌的CNP 在脑和脉管系统中能显现出内分泌和旁分泌作用。 25虽然利钠肽家族中的每个成员都有血管扩张或使静脉扩张效果，并能促进利尿和尿钠排泄，而这些效应之间的相对平衡在不同肽之间还存在着细微的差别。利钠肽系统种系保守。在很多种群中，包括硬骨鱼，两栖动物，爬行动物，鸟类和一些哺乳动物（人类，猫，牛，狗，家鼠，大鼠，羊和猪） ，两种组分（内分泌和旁分泌）都能在心和脑中发现。 26,27在软骨鱼（软骨鱼纲） ，脑和心脏中只发现了 CNP，有趣的是相同的 CNP 激素前体（proCNP ）能表达循环激素和旁分泌因子两种功能
8、。 28在所有种群中，CNP 的结构在NP 家族中最保守。 27研究发现四足动物通常有 3 种心脏亚型（ANP，BNP 和 CNP）中的 2 种。一些硬骨鱼缺乏 BNP，但它们是唯一有 VNP（从心室中分离出）此特别肽和 CNP 的种群，而鲨鱼和盲鳗只有 CNP。CNP 存在于所有种群的发现使得人们进一步探索 CNP 是否为存在于更原始的脊椎动物种圆口纲脊椎动物（七鳃鳗和盲鳗）中唯一的 NP，以次来阐述利钠肽结构和功能的进化。直至最近，分子种系分析确认 NP 家族的祖先基因确实为 CNP-4，此基因编码了四种类型的 CNP。 29从早期和其后对 NP 演变史的研究可推断出，NP 系统从鱼类中的
9、排钠激素进化为促进四足动物水钠排泄的减容激素，并均向着同一种方向调节。 23,30现在认为在哺乳动物中 NP 家族的容量调节作用更为重要，而在鱼类中它的主要功能是调节渗透压。 27值得注意，ANP 和 CNP 与其各自的激素前体片段在哺乳动物中均非常保守。然而，BNP及其氨基末端前体 BNP（NT-proBNP ）即使在哺乳动物中也存在着差异。 26,27 例如，人类BNP 5端序列与大鼠和家鼠有着分别为 65和 77的基因同源性，然而啮齿动物近端启动子则有着90%的同源性。 31所有的 NP 受体型均在脊椎动物中得到克隆，但在哺乳动物中只发现了两种鸟苷酰环化酶配对受体：对 ANP 和 BNP
10、 高度亲和的 NP 受体 A 和对 CNP 特异的 NP 受体 B。 21,23利钠肽的下游生物学效应众所周知。以 BNP 为例，其效应包括扩血管，利尿，排钠。BNP 同时还可能抑制肾素血管紧张素醛固统系统。另外，BNP 可能有抗心肌纤维化效应，12,32,33因为在 BNP 基因敲除鼠表现为心肌在心室压超载情况下的纤维化和异常重构。 32最后，BNP 还显现出有强松弛性的特性。 34B 型利钠肽基因BNP 基因位于人类 1 号染色体，与 ANP 基因（居于 BNP 上游约约 8 千个碱基）呈前后串联关系； 2,31如此接近的空间关系是否是为了方便协同调节尚未知。BNP 完整的核甘酸序列在 1
11、989 年被阐明， 35而 5端上游非翻译区序列则在 1996 年通过分子分析和组织特异性基因表达研究得到确定。 31该基因有 3 个外显子和 2 个内含子。人类 BNP 基因的外显子 1 编码了 5端非翻译区和部分 pre-proBNP（26 个-氨基酸信号肽和最初的 18 个 BNP 前体氨基酸） 。外显子 2 编码了氨基酸 45-129，外显子 3 编码了 5末端氨基酸（ 130-134 氨基酸）和 3”侧端富含ATTTA 非稳定基序的非翻译区。 35-37既于组织表达位置，BNP 在心房的表达较心室更丰富。然而由于心室更大，在正常情况下70的心型 BNP 来自心室（在病理生理性情况下能
12、达到 88） 。 38其他心外 BNP 来源有脑，肺，肾，主动脉和肾上腺，其浓度都较心房少许多。 39正因为如此，大多数哺乳动物的 BNP基因在心脏表达；非心型 BNP 表达则多表现为为种群特异性，这些部位的表达水平都低于在心脏的表达。 36如前所述，人类 BNP 基因 5端序列在 1996 年通过亚克隆了解了其表达。 31,36联合了测序和删除分析法，发现 BNP 基因启动子区域前后包含了一系列可能的 cis 调节元素，比如 GATA，肌-CAT 结合点和活化蛋白-1/环腺苷单磷酸反应元素样元素，这些都是心脏特异性调节基因（表 1） 。之后这 4 个 cis 元素均被发现是许多不同临床相关刺
13、激的分子标靶，且通过不同的信号路径机制能对 BNP 基因进行基础的诱导调节。在许多刺激中值得注意的机械牵拉， 40,41缺血损伤/缺氧， 42-44 内皮素-1， 45,46血管紧张素， 47白介素-1/， 44 肾上腺素能和 肾上腺素能激动剂， 44,48正如与现在描述的与各种病理状态有关能造成利钠肽浓度升高的情况相一致，人类 BNP基因启动子区域有多个能调高基因表达的标靶，包含多种能被不同促炎症反应和增生性反应激活的信号通路。就相对于其他心型利钠肽 BNP 基因诱导的特殊性质而言，生理学研究发现左室容积， 49左室舒张末期压， 50和血浆 BNP 浓度之间有着相互联系，提示 BNP 的释放
14、同时受到压力和容量两种因素的调控。现在认为大多数 BNP 的形成在基因表达时完成， 51在受到生理刺激激活时呈突爆式合成， 52随着合成的进行弄到而快速升高 53利钠肽的加工和分泌BNP 基因转译后，产生初始基因产物，前 BNP 前体 1-134(pre-proBNP1-134)。该肽的一个 26-氨基酸信号肽被立刻去除，形成了一个 108-氨基酸激素原，proBNP 1-108。 54接着，proBNP 1-108被蛋白水解酶蛋白酶 55furin 和 corin56分解为 2 部分：无生物学活性的 76 个氨基酸氨基末端部分NT-proBNP1-76，和有生物学活性的 32 个氨基酸分子
15、BNP1-32，该分子拥有一个由连接着二硫半胱氨酸形成的特征性 17-氨基酸环，此环对其生物学活性起重要作用。 57重要的是，近几年来对于这种过分简单的利钠肽分泌过程的描述已经历了巨大的变化，这其中包含了对这类重要肽的生物学复杂性的更客观的认识。确实，早期研究中运用了放射性免疫测定法来评估心衰（HF）患者中的 BNP，发现同时存在有高分子量和低分子量形式的BNP，高分子量 BNP 占主要成分（平均 1.9:1） 。 58近期的研究运用了 Western 杂交分析技术能更好地显示这些在 HF 血浆中具有免疫反应性 BNP 种群的特征。而且证实同时存在低分子量（类似 BNP1-32）和高分子量形式
16、的 BNP，高分子量 BNP 去糖基化后与重组 proBNP1-108类似。59这些结果在其后的群体试验中被进一步证实，试验显示循环系统中主要存在的“NT-proBNP”或“ BNP”事实上是 proBNP1-10860(图 1)。现在很难明确地了解血液中存在的是哪种形式的利钠肽和这种异型性是否与多样的生物学效应有关。尤其对 BNP 的不明确性特别关注是因为它代表了该分子的生物活性部分。一旦进入血液，研究提示BNP分子迅速被切去头端产生大量与BNP 1-32相关按比例分配的片断。的确如Hawkridge et al 61的研究提示在心衰患者中完全没有BNP 1-32，这是由于BNP 1-32被二肽基肽酶-IV切割的结果。经二肽基肽酶-IV 切割后的人类BNP不会改变其抵抗被人中性内切酶进一步降解的能力。 62另外，近期的研究还证实在肾脏内高度表达的肽酶甲丙氨
