妊娠期的合理用药.doc

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1、 妊娠期的合理用药 （P95105）第一节 妊娠期合理用药1. 为什么要单独提出妊娠期的合理用药问题？药物的使用对降低孕、产妇和新生儿的死亡率起了重要作用 近几十年来，孕产妇(妊娠期到产后42天内)和围产儿的死亡率显著下降。据统计，解放初全国婴儿（出生到1岁）死亡率高达25%，我国孕、产妇和新生儿死亡率由1995年的56.210万和3.32%下降到2001年的48.4410万和1.695%。WHO报道，全世界每年约有50万孕、产妇死亡，发展中国家孕产妇死亡率比发达国家高200倍。据联合国有关组织不完全统计，在2000年全球发生的529,000起孕产妇死亡事故中，95%发生在非洲和亚洲。充分说明

2、。在药物明显降低孕、产妇和新生儿死亡率的同时，药物致畸也明显增加。尤其是反应停致海豹肢体畸形事件为典型代表。导致孕妇因害怕新生儿畸而形盲目拒绝用药，使病情加重，甚至耽误了疾病的治疗，因而影响胎儿的正常发育，如妊娠期患糖尿病、高血压、心脏病、结核、癫痫等。是否需要药物治疗呢？药物对胎儿的致畸作用和对母体疾病的治疗是一对矛盾，需权衡利弊，在妊娠期的用药问题上从报道的数据看，发达国家作的较好：1987年美国达拉斯医院孕妇用药率46%； 英国报道35%用药，孕早期用药仅6%。而我国孕产妇用药率高达85%，这与医药工作者有很大关系，给病人提供合理、正确的医药服务是医药工作者的责任和义务。 因此妊娠期用药

3、的指导方针：保证母婴均安全。妊娠期用药，必须考虑到给孕妇用药时，药物对胚胎、胎儿以及新生儿的作用，以正确选择对胚胎、胎儿、新生儿无害而对孕妇所患疾病有效的药物。 2. 怎样做到合理使用呢？只能研究和发现其中的规律，并应用规律去解决问题，才是解决问题的根本办法。学习研究药物的作用规律。 药物对妊娠妇女作用的规律 切入点： 药物 机体 （研究药物与机体相互作用规律的科学）药物不是对所有人群作用都一样。 为什么不一样？ 什么原因造成？除同类群体的个体间存在个体差异外，对不同群体间也存在差异，如老人、青壮年、儿童、婴幼儿、新生儿、男性和女性、孕期和非孕期，造成这种差异的原因不难理解：生理状况不同造成的

4、。药物的作用一般是以成年人为研究对象得到的结果，而特殊人群，如老人、儿童、婴幼儿、新生儿、妊娠期、哺乳期，由于他们生理条件发生了改变，因而作用结果可能出现差异。 因此，首先从生理特点去分析妊娠期会对药物作用产生什么影响，然后才能谈到如何合理用药。分四大部分介绍：药物在母体内的药代动力学特点、胎盘及胎儿的药动学特点、药物对胎儿的影响、妊娠期的合理用药。 第1节 母体药代动力学特点为满足胎儿生长发育的需要，孕妇体内各系统发生一系列适应性生理变化，妊娠晚期变化更明显。孕妇对药物的处置均有不同程度的改变。 1. 药物的吸收（absorption：指药物从用药部位进入血液循环的过程。） 胃肠道给药i.

5、孕早期的恶心呕吐及临产期胃排空时间的显著延长，使孕早期及临产期孕妇不宜口服给药。ii. 妊娠时胃酸分泌减少，胃肠活动减弱，胃排空时间延长。使弱酸类药物的吸收减慢，达峰时间推后约3050%，峰值偏低。 如水杨酸钠口服孕妇较一般妇女的吸收延缓，血药浓度的区别：Tm后推，Cm下降； 由于胃排空的减慢造成药物通过小肠的时间延长，将有利于弱碱类药物的吸收，使弱碱类药物吸收增多。如镇痛药、催眠药等。 （小肠是吸收的主要部位） 胃肠道外给药 孕妇心输出量增加约37%，皮肤粘膜毛细血管开放，单位面积的血流量增加，因而滴鼻剂、栓、霜、膏、罐洗液、控释贴片、酊、搽、洗剂等胃肠道外给药吸收有所增加，尤其是硬膜外腔（

6、妊娠期有更多血管形成）给药，如哌替啶（P96，L1）吸收量及速度均增加；相应的对经肺吸入性药物，除局部血流量增加外，妊娠期肺通气过度，肺潮气量和肺泡交换量增加，使经肺吸入性药物的吸收加快、增多。但妊晚期下肢循环不良，可能影响下肢注射给药的吸收。2. 药物的分布（distribution：药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程。）影响药物体内分布因素较多，如药物与血浆蛋白的结合力、各器官的血流量、组织的亲和力、体液PH值，药物的性质以及生物屏障等诸多因素，但对孕妇影响较大的有两个因素： 血浆容量； 血浆蛋白浓度。血容量增加 孕妇的血容积增加约3550%，血浆增加(约50%)多于红

7、细胞增加(约25%)，故血液被稀释。随孕妇身体的增大，体液总量平均增加8L，细胞外液增加更显著，故妊娠期水溶性药物的浓度被稀释。此外，药物还会经胎盘向胎儿分布。故一般而言，孕妇血药浓度低于非孕妇，这一影响如果没有其他药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于非妊娠期妇女。 血浆蛋白浓度减低 药物与血浆蛋白结合率的大小是药物在体内分布的一种重要影响因素。大多数药物与血浆蛋白形成可逆性结合（动态平衡），仅游离型药物能转运到作用部位产生药理效应。 妊娠期虽然合成清蛋白的速度加快，但因血容积增加，使血浆清蛋白浓度降低，形成生理性血浆蛋白低下。同时，妊娠期很多蛋白结合部位被与妊娠有关的激素占据，蛋白结合能力

8、进一步下降，使药物游离部分增多，故孕妇用药效力增高；因而在考虑药物作用时，应兼顾血药浓度及游离型和结合型的比例。体外试验证实妊娠期药物游离部分增加的常用药物有：地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸、磺胺异噁唑等。此外，脂肪组织属总分布容积的一部分，其增加可增加脂溶性药物的分布容积，妊娠晚期脂肪积储可达10kg，因而妊晚期对脂溶性药物的耐受量增大。 3. 药物的代谢妊娠时肝血流量改变不大，但妊娠期高雌激素水平造成胆汁淤积，因而造成药物在肝脏停留时间延长，加重了肝脏负担，故应谨慎使用具有肝毒性的药物。（一般而言，妊娠时肝微粒体酶活性增加明显，加之妊娠期高雌激素水

9、平造成胆汁淤积因而造成药物在肝脏停留时间的延长，因此妊娠期母体对药物的代谢明显加快。） 4. 药物的排泄妊娠期肾血流量增加25%50%，肾小球滤过率增加50%，肌酐的含量可下降至0.7mg/dl(62mol/L)。多种药物的消除率加快，尤其是主要经肾排出的药物，如注射用硫酸镁、庆大、氨苄、地高辛及碳酸锂等。但在妊娠晚期由于仰卧位时肾血流量减少，使药物由肾排出延缓，所以孕妇应采用侧卧位以促进药物排泄。第2节 药物对胎儿的影响一胎盘对药物的转运和代谢 胎盘是胎儿的特殊器官，妊娠过程中，母体胎盘胎儿形成一个生物学和药代动力学单位，即母体胎盘胎儿单位（Maternal-placentalfetal u

10、nit，MPFU）。胎盘在其中起着重要的物质转运作用。 胎盘的药物转运功能 胎盘具有生物膜的一般特性，药物可通过此生物膜在母体与胎儿间转运，但胎盘对药物的通过有一定排斥性，通常将这种排斥称为“屏障”，药物通过此“屏障”在母体与胎儿间转运，因此“胎盘屏障”是药物的转运部位。 “胎盘屏障”由滋养层合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基膜及毛细血管内皮细胞5层次所构成，称为血管合体膜（vasculo-syncytical membrane，VSM）。胎盘转运作用将母血中物质主要是通过血管合体膜到胎儿血中。药物转运与膜的厚度负相关，而与膜的面积正相关。妊早期VSM由25m逐渐变为妊晚期的2m，

11、妊晚期绒毛膜表面积增加，加之随妊娠进展绒毛内毛细血管腔逐渐扩大，因此随妊娠的进展药物的转运逐渐加快。 胎盘转运药物的方式 药物经胎盘转运可以看作与穿过体内其他生物隔膜相同（如血脑屏障、肠管屏障）。在妊娠的不同阶段，不同物质的转运速度不相同。经胎盘转运速度有调节性，符合胎儿对每一种物质的需要。胎盘转运活动有以下几种形式： 1. 被动转运是药物转运最常用和最重要的形式。药物从高浓度向低浓度移动，被动扩散，不耗能，包括：简单扩散、滤过和易化扩散。 简单扩散 又称脂溶性扩散。脂溶性高、分子量小于250、离子化程度低的物质易通过VSM，如气体（O2 、CO2）、琥珀胆碱、安替匹林等。 滤过 又称水溶性扩

12、散。少见的转运方式。直径小于膜孔的水溶性及极性或非极性药物。分子量小于100、不带电荷的极性水溶性药物，如尿素、水等。 易化扩散 又称载体转运。有些物质扩散速度快，超过其物理、化学性质，是借助于胎盘的一种特异载体系统，促进了扩散作用，例如葡萄糖、甲氨蝶呤、VitB12等。 2.主动转运物质分子借助于载体系统由低浓度区逆向扩散到高浓度区，需消耗能量。氨基酸、水溶性维生素、钙、铁用这种方式通过胎盘。 3.胞饮作用母体血浆大分子物质被合体细胞吞裹入细胞内，直接进入胎儿血，如蛋白质、免疫球蛋白、病毒、抗体等。 影响胎盘对药物转运的因素胎盘的屏障作用有限，多数药物可通过胎盘达到胎儿体内。抗生素、维生素、

13、阿托品、氯丙嗪、巴比妥类、乙醚等都迅速通过胎盘。药物经胎盘转运速度受以下因素影响。 1. 药物的脂溶性脂溶高药物容易经过胎盘扩散到胎儿血液循环，如安替比林、硫喷妥钠通过胎盘速度较快。相反，非脂溶性药物不易经过胎盘，如肝素、筒箭毒碱等通过胎盘速度较慢。 2. 药物离子化程度离子化程度低的通过生物膜转运较快。Na+、K+、CL-能通过VSM，但比水、尿素等慢。氯琥珀胆碱和？肝素是高离子化药物，经胎盘转运速度非常慢。 3. 药物分子的大小一般来说，较小分子量物质比大分子量物质扩散速度快。分子量250至500的药物大多数易通过胎盘。7001000的如多肽及蛋白质穿过胎盘较慢，大于1000者很少能通过胎

14、盘。 4.与蛋白结合能力药物蛋白结合力高，其游离浓度就低，通过胎盘量少，反之蛋白结合力低的，其游离药物浓度高，通过胎盘药量多，如甲氧西林、双氯西林，蛋白结合率分别是40%和90%，因此甲氧西林通过胎盘量高于双氯西林。 5. 胎盘血流量胎盘血流量的增加药物转运增加。随妊娠进展胎盘血流量增加，是药物转运逐渐加快。如胎盘血流量有改变时能明显影响药物经胎盘的转运，如分娩时，血流量减少，药物转运减慢；合并先兆子痫、糖尿病等全身性疾患的孕妇，胎盘可能发生病理组织变化，能破坏胎盘屏障，可使正常不能通过胎盘屏障的药物变得可以通过。 胎盘的药物代谢 胎盘也具有混合功能氧化酶系统，这个系统有与肝细胞相似的对药物进

15、行生物转化的功能。但是胎盘中酶的含量和对药物处理的能力都明显的比肝细胞低，不过可部分起到补偿胎儿肝功能低下的作用。二. 胎儿的药代动力学特点胎盘不能有效保护胎儿免受药物影响，大多数药物可经胎盘进入胎儿体内。有相当多的药物代谢后形成有害物质，致胚胎死亡或畸形。在胎儿时期，各器官功能处于始发育阶段，生理特征与成人差别较大，其药代动力学特征与成年人相差较大。 药物在胎儿体内的吸收 1. 胎盘转运是药物的主要吸收方式，药物由脐肝胎儿全身，通过肝脏时亦存在首过效应。 2.羊膜转运药物经胎盘转运到胎儿体内后，经羊膜进入羊水中。由于羊水中蛋白含量仅为母体1/101/20，游离型药物比例增大，可经皮肤吸收或胎儿吞饮吸收（妊娠第12周后），后者形成药物的羊水肠道循环。 （药物酸碱性对转运的影响 正常状态下，母血pH为7.4，胎血pH为7.25，这一差异能影响非结合型药物的解离度，进而影响其胎盘转运。如有机酸分布达到平衡时，母血中浓度高于胎儿血，有机碱则胎儿血药浓度高于母血，即弱酸性药物母体中血药浓度会高于胎儿，而弱碱性药物则胎儿血药浓度会高于母体，如胎儿血中吗啡浓度可高于母体血浓。） 药物在胎儿体内的分布 肝、脑、心血流量大 血循环量对