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1、淋巴瘤相关嗜血细胞综合症 Lymphoma-associated hemophagocytic syndrome (LAHS),Journal Club, Jun 2011,嗜血细胞综合症,又称Hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH 由多种病因引起（遗传、感染、恶性肿瘤等） 过度增殖和激活的T淋巴细胞和单核巨噬（组织）细胞,过高的细胞因子水平 骨髓、肝脾、淋巴结中常可见巨噬细胞吞噬血细胞现象 表现为持续发热、肝脾肿大、血细胞明显下降、严重肝损,可 能 的 机 制,Immunol Rev. 2010;235:10-23. Rev Med Virol. 20
2、10;20:93-105.,TNF, IFN IL-1,6,8,18,Macropage activation,Control,HLH,N K,可 能 的 机 制,Cytokine storm,TNF-, IFN-,血细胞下降,脂肪酶 高甘油三酯,T和巨噬细胞激活,纤维蛋白溶酶原 激活因子,低纤维蛋白原,铁蛋白,肝脾侵润,Janka G. Klin Padiatr. 2009;221:278-85.,嗜血细胞现象,骨髓细胞涂片,嗜血细胞综合症,1939年 Scott和Robb-Smith首先描述一例病例，称为histiocytic medullary reticulosis 1966-70年
3、Rappaport 和Warnke 命名恶性组织细胞增生症（malignant histiocytosis，MH） 1979年 Risdall描述了EBV相关的病例 1990年 Wilson发现原先的MH病例实际是由于EBV感染或T细胞淋巴瘤等引起的继发性嗜血细胞综合症,国际组织细胞学会诊断标准 HLH-04,临床和实验室指标（符合以下8项中的5项） 1. 发热 2. 脾肿大 3. 2系的血细胞下降 血红蛋白 90 g/ l (4周内婴儿 120 g/ l) 血小板 100 10 9 / l 中性粒细胞 1 10 9 / l 4. 高甘油三酯和/或低纤维蛋白原 空腹甘油三酯 3 mmol /
4、l 纤维蛋白原 1.5 g / l 5. 铁蛋白 500 g/ l 6. 血可溶性CD 25 2 400 U / ml 7. NK细胞功能下降 8. 骨髓、脑脊液、淋巴结等发现嗜血细胞现象 注：脑脊液淋巴计数或蛋白增高、肝转氨酶增高、LDH增高支持诊断,Henter JI, et al. Pediatr Blood Cancer,2007;48:124-31.,临 床 分 类,Maakaroun NR, et al. Rev Med Virol. 2010;20:93-105,Case 1,男，36岁，朝鲜族 诊断：鼻腔NK/T淋巴瘤（IIEB，IPI 1分） 侵及左侧上颌窦、皮下软组织、皮肤
5、、 鼻咽， 咽后和左颈淋巴结,2009.9鼻堵,2009.11.25日入院,12.14 IMRT,12.18 发热,12.28 血象、肝功异常,2010.1.6日死于颅内出血,粒细胞1*109 /L，PLT 39*109 /L TG 3.96mmol/L，Fe 52.8Umol/L ALT505 u/L，AST574U/L，TBIL 128Umol/L，LDH 2364U/L,Case 2,女，25岁，汉族 诊断：鼻腔NK/T淋巴瘤（IIEB，IPI 2分） 侵及韦氏环、下咽、喉、双颈淋巴结,2002.8鼻堵 间断发热,2009.11.27日入院,2009.12.14 IMRT,疗中持续发热,
6、2010.1.18 血象 肝功异常,2010.1.19日 自动出院,Hb 92g/L，PLT 59*109 /L TG 2.68mmol/L ALT 142 u/L，AST 888U/L，TBIL 91Umol/L，LDH 1223U/L,Case 3,女，23岁，汉族 诊断：鼻腔PTCL（IIEA，IPI 0分） 侵及上颌窦、筛窦、双颈淋巴结,2007.10鼻堵,2008.12.1日入院,2008.12.14 IMRT,疗中间断发热,2009.1.22 血象 肝功异常，肺受侵,2010.2.13日 死亡,粒细胞 0.8*109/L，PLT 24*109 /L TG 2.03mmol/L，Fe
7、 39.6Umol/L ALT 434 u/L，AST 411U/L，TBIL 91Umol/L，LDH 601U/L 骨髓检查发现淋巴瘤累及合并嗜血细胞现象,Case 4,男，39岁，汉族 诊断：鼻腔NKTCL（IIEB，IPI 1分） 侵及鼻咽、口咽、上颌窦、筛窦、双颈淋巴结,2009.12涕血,2011.11鼻堵,2012.1月 发热,间断发热1次/2W,2012.2.6 淋巴结肿大明显,2012.2.17日 血象、LDHAST,粒细胞 1.2*109/L，PLT 68*109 /L，脾明显增厚 TG 2.83mmol/L，铁蛋白 5046Umol/L（10倍上限） AST 96U/L，
8、LDH 856U/L 骨髓检查？PET？,国际组织细胞学会诊断标准 HLH-04,临床和实验室指标（符合以下8项中的5项） 1. 发热 2. 脾肿大 3. 2系的血细胞下降 血红蛋白 90 g/ l (4周内婴儿 120 g/ l) 血小板 100 10 9 / l 中性粒细胞 1 10 9 / l 4. 高甘油三酯和/或低纤维蛋白原 空腹甘油三酯 3 mmol / l 纤维蛋白原 1.5 g / l 5. 铁蛋白 500 g/ l 6. 血可溶性CD 25 2 400 U / ml 7. NK细胞功能下降 8. 骨髓、脑脊液、淋巴结等发现嗜血细胞现象 注：脑脊液淋巴计数或蛋白增高、肝转氨酶增
9、高、LDH增高支持诊断,Henter JI, et al. Pediatr Blood Cancer,2007;48:124-31.,淋巴瘤相关嗜血细胞综合（LAHS）,LAHS是仅次于EBV感染相关HLH,在成人中是最常见类型 以外周T/NK细胞淋巴瘤最常见，B细胞淋巴瘤较少 EBV相关淋巴瘤中多见 机制尚不明确，缺少有效治疗方案 预后差，尤其是外周T/NK相关HLH预后更差,Pediatr Blood Cancer. 2011;56(4):658-60. Int J Hematol. 2007;86(1):58-65. Am J Clin Pathol. 2007;127(3):458-6
10、4. J Formos Med Assoc. 1994;93(5):421-8.,L A H S,不同病理类型LAHS发生率,EBV与 LAHS,Intern Med. 2009;48(10):775-81. Clin Infect Dis. 2008;47(4):531-4. Ann Hematol. 2007;86(7):493-8. Am J Surg Pathol. 2001;25(7):865-74.,LAHS中EBV阳性率,EBV与LAHS,EBV阳性的T淋巴细胞比阴性组有更高TNF-浓度 EBV阳性的T淋巴细胞培养液能激活巨噬细胞并促进分泌TNF-, IFN- LMP-1能通过T
11、RAFs/NF-B途径上调TNF-, IFN-表达,实验室发现,J Clin Invest. 1997;100(8):1969-79. Am J Pathol. 2007;170(5):1607-17,EBV与LAHS,EBV,LMP-1,TRAF2，5,NF-B,TNF-， IFN-,LAHS,CD8+ T cell,L A H S 临床特点,T/NK：外周T/NK细胞淋巴瘤；BCL：B细胞淋巴瘤,外周T/NK淋巴瘤-LAHS,L A H S 临床特点,T/NK：外周T/NK细胞淋巴瘤；BCL：B细胞淋巴瘤,Intern Med. 2009;48:775-81. Int J Hematol.
12、 2003;77:286-94. Leuk Lymphoma. 2000;38:121-30.,B细胞淋巴瘤-LAHS,L A H S 治疗,降低细胞因子水平，抑制过度激活的T和巨噬细胞 VP-16 + DXM + CSA 方案（HLH-04方案） 淋巴瘤初诊时和病变进展时伴LAHS 抗淋巴瘤治疗 治疗过程中出现的LAHS患者? 排除感染、 免疫抑制等非肿瘤因素,Henter JI, et al. Pediatr Blood Cancer,2007;48:124-31. Leuk Lymphoma. 2000 Sep;39(1-2):37-49.,L A H S 治疗,控制机会性细菌、真菌的感
13、染 特别是中性粒细胞明显下降时 减少CNS出血风险 脑CT检查 输注冰冻血浆、血小板,Henter JI, et al. Pediatr Blood Cancer,2007;48:124-31. Leuk Lymphoma. 2000 Sep;39(1-2):37-49.,L A H S 预后,外周T/NK淋巴瘤-LAHS,L A H S 预后,CT:化疗 ；SCT：干细胞移植； BCL: B细胞淋巴瘤,Int J Hematol. 2003;77:286-94. Ann Hematol. 2007 Jul;86:493-8. Leuk Lymphoma. 2000;38:121-30.,B细
14、胞淋巴瘤-LAHS,L A H S 预后,No-CT: 支持治疗；CT:化疗； No-SCT:未行SCT； SCT：干细胞移植,不同治疗方法比较,小 结,LAHS是成人最常见的继发性HLH，发病机制尚未清楚，EBV可能有重要作用 HLH以发热、血细胞下降、肝脾肿大、严重肝损，可见嗜血细胞现象为主要特征 在SPTCL、NK/TCL、IVL淋巴瘤中多见，以IV期病变为主，骨髓常见受累 缺少标准治疗，预后差，化疗是常用治疗手段,小 结,与B细胞相关的LAHS比较，外周T/NK相关的LAHS多EBV+，发病年龄更轻，预后更差，多数患者生存期少于3月 在高危病理类型的进展期病变中监测细胞因子（TNF-, IFN-，IL-1,6,8,18）等可能早期发现LAHS,谢 谢！,
