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1、血友病治疗相关的输血及血液制品介绍,张心声 山东省血液中心,内容提要,参与凝血的凝血因子,、 、,（组织因子）、（Ca2+)、,(纤维蛋白原) (凝血酶原）,、X 、vWF,血 友 病,血友病A 缺乏F 约占85%,血友病的治疗,目前常用的治疗方法为替代治疗。所谓替代治疗，就是补充血友病患者所缺乏相应的凝血因子。,当前国际上血友病治疗手段,由血浆中提取,采用基因重组技术制备,中国现有的血友病治疗手段,2007年,血浆 冷沉淀 pd凝血因子 重组凝血因子 HIV, HBV, HCV PVB19，HAV CJD, vCJD,2008年山东省因子供应量,2009年山东省人口9千4百万,血友病治疗凝血
2、因子制品,因子浓缩剂（AHG） 因子IX浓缩剂 重组因子（rF ） 凝血酶原复合物（PCC） 活化的凝血酶原复合物（APCC) 重组活化因子(rFa) 冷沉淀（Cryoprecipitate） 新鲜冰冻血浆（FFP） 动物的F制剂,、因子浓缩剂（AHG）,由新鲜血浆分离纯化而得，含F约15-40u/ml。国内已经能够制备中纯度产品，但目前紧缺 适用范围： 血友病A的各种出血、各种手术、 预防出血 伴有抑制物产生血友病A 获得性血友病A 血管性血友病（VWD） 其他缺乏FVIII疾病：DIC,、因子IX浓缩剂,由新鲜血浆分离纯化而得，含因子IX，国内尚无该制品。 应用范围： 血友病B 产生抑制物
3、的血友病B 血友病B手术 DIC 肝病/肝移植,、重组人凝血因子,由基因重组工程技术所得 rF活性4000u/mg蛋白 应用范围：同凝血因子浓缩剂 国内已有进口产品，价格昂贵,分离F的基因,将DNA插入质粒载体内,BHK细胞的转染,F 合成,纯化,配制和冻干,、重组人凝血因子生产过程,重组人凝血因子,由基因重组工程技术所得 应用范围：同凝血因子浓缩剂 国内没有进口产品，价格昂贵,、凝血酶原复合物（PCC）,由新鲜血浆分离纯化而得 内含：FII、FVII、FIX、FX四个因子 使用时有导致血栓的危险性，尤其在与抗纤溶药合用时 国内已能制备，但目前紧缺,应用范围： 因子FII、FVII、FIX、F
4、X单一或联合缺乏 血友病B 严重肝病/肝移植 VK缺乏症：华法林过量、阻塞性黄疸、 新生儿出血、消化不良/肠道灭菌综合征 DIC 因子抑制物产生的血友病A，但效果有限,、凝血酶原复合物（PCC）,血浆来源,国内尚无该产品 应用范围： 用于产生抑制物的血友病A出血的治疗，有效率达40%-60%。如使用3-4次后无效，则不应再用。 副作用：血栓发生率为1%-2%，反复大量使用时，在肝脏病，抗凝血酶缺乏时易发生。 国内没有进口产品，价格昂贵,、活化的凝血酶原复合物 (APCC),、重组活化凝血因子(rFa),基因重组工程技术制备而得 国内已有进口制品，但价格昂贵 有血栓发生的可能,应用范围： 有抑制
5、物血友病A/B的出血 外科手术难以控制的出血 3. 脑出血、蛛网膜下腔出血 4. 创伤出血 5. 上消化道出血 6. 血小板重度减少或功能异常出血 7. 产科大出血 8. 抗凝药和溶栓药过量出血,、重组活化因子制品(rFa),、冷沉淀（Cryoprecipitate）,是新鲜冰冻血浆在2 -4C下解冻后的白色絮状沉淀物，内含F、 vWF、Fg、FX和FN等血浆因子 因未经病毒灭活处理，故有输血传染病的风险。 应用范围： 血友病A在无因子浓缩剂时使用 VWD：首选制品 Fg缺乏：含150-200mg/袋冷沉淀（80u） FX缺乏：首选制品 FN缺乏,、新鲜冰冻血浆（FFP）,除血小板外含有所有凝
6、血因子，但部分有衰减 国内部分血液中心进行亚甲蓝血浆病毒灭活 目前国内紧缺 应用范围： 1.单个凝血因子缺乏出血 6.治疗性血浆置换 2.肝病凝血障碍出血 7.口服抗凝药和溶栓药过量出血 3.大量输血所致凝血障碍出血 8.大面积烧伤 4.抗凝血酶缺乏症 9.DIC 5.TTP/HUS 10.需要补充胶体血容量,、动物的F制剂,猪F浓缩物（Hyate-C, pF），猪与人F结构有高度同源性，可在人体内起止血作用。且不易与人F抗体发生交叉反应。国外作为获得性F抗体治疗的首选，适用高反应型抑制物且严重出血患者的治疗。国内尚无供应 副作用：轻度发热，皮疹，血小板减少。约30%产生抗猪F抗体,重组动物凝
7、血酶 重组动物凝血因子 长效重组人凝血因子 口服重组人凝血因子 凝血因子生物仿制药物,目前国外正在研究开发的凝血因子,凝血因子的使用,因子浓缩剂（AHG） 血友病A首选制品,剂量,公式,方法,因子IX浓缩剂 血友病B首选制品,剂量,静注1u/kg可提高FIX水平达1%,公式,患者体重（kg）欲达FIX水平 例如：50kg 40(欲达FIX水平，%)=2000u,方法,每18-24h一次或连续静脉输注,凝血酶原复合物（PCC） 血友病B次选制品 国内目前为首选制品,内含,FII 、F、 FIX、 FX、四个凝血因子,剂量 方法,同因子IX浓缩剂,副作用,有导致血栓形成的危险性，尤其在与抗纤溶剂合
8、用时，血尿的患者注意,FFP 血友病A/B次选制品,剂量,一般为15-20ml/kg，且难使F/FIX水平达25% 1ml=1uF/FIX,公式,例如：50kg患者，用量为： 50（15-20）=750-1000ml,注意,负荷过重！,重组活化因子制品（rFa）,作用,主要用于血友病A/B重度出血或伴有抑制物的患者,用量,8090ug/kg次，每23h一次，连用23次,副作用,偶有报道，可致血栓形成,输注制品常见的并发症,过敏反应：严重者需紧急处理； 多次输注F/ F制品，可产生F/ F抑制物； 凝血因子制品，特别是PCC在合用抗纤溶药时可增加血栓形成的发生率； 输注大剂量新鲜冷冻血浆，可增加
9、心脏负荷，导致心力衰竭； 输注大剂量凝血因子制品会导致凝血失衡，发生输血凝血病,血液制品的安全性,对安全的需求促使血友病治疗手段不断进步,年份 产品 安全措施 不良反应,1840 全血,1911 血浆,19591963 冷沉淀 肝炎,1966 八因子浓缩剂 肝炎,1970s 中、高纯 AHF HBV、NANBH、CMV,19801985 中、高纯 AHF 50%80% HIV(+),19821983 中、高纯 AHF 加热,历 史 沿 革,年份 产品 安全措施 不良反应,1985 中、高纯 AHF HIV/HBV检测 + 加热 HIV（-）,1987 中、高纯 AHF SD,1990 高纯 A
10、HF HCV检测,1995 高纯 AHF SD HAV（+）,1993-1995 高纯 AHF SD+Heat HIV/HBV/HCV/HAV (-),19931994 rAHF 抗体升高 ALB稳定剂,1999 rAHF Sucrose 稳定剂,历 史 沿 革,输血传播疾病与病原体,每一次病毒的爆发事件总在人们的 意料之外1-7,AVERT. The history of AIDS 1981-1986. http:/www.avert.org/his81_86.htm. Accessed October 16, 2008. The parvovirus: the smallest of th
11、em all. http:/www.stanford.edu/group/virus/1999/vtsai. Accessed October 16, 2008. BBC. BSE inquirythe final stage. Chronology of events. http:/news.bbc.co.uk/hi/ english/static/specialreport/1999/06/99/bse_inquiry/default.stm. Accessed October 16, 2008. General Accounting Office. West Nile virus out
12、breaklessons for public health preparedness. http:/www.gao.gov/new.items/he00180.pdf. WebMD. SARS: timeline of an outbreak. Accessed October 16, 2008. World Health Organization. Avian influenzafact sheet. http:/www.who.int/mediacentre/factsheets/avian_influenza/en/. Accessed October 16, 2008. http:/
13、www.cdc.gov/H1n1flu/images.htm,血液实验室检测始终面临的挑战,不断出现的新的可经输血传播的病原体：HEV、HPV、HHV、疯牛病病原、新尼罗河病毒、 SARS-CoV、禽流感病毒、甲型H1N1流感等 检测方法的局限性：测定下限、测定方法简便和测定效能的矛盾、病毒的变异、包被抗原的组成和用量等 “窗口期”： HBV 56天 HCV 82天 HIV 22天,为减少“窗口期”风险发展了核酸血液筛查（NAT/PCR）,1982年 报道首例输血相关艾滋病 1983年 开始质疑艾滋病患者，暂缓献血 1984年 确定艾滋病病原体 1985年 第一个人类免疫缺陷病毒（HIV） 筛
14、查测试 1989年 开始进行人类淋巴病毒（HTLV-1）筛查 1990年 第一个丙型肝炎病毒（HCV）特异测试推出 1991年 推行乙肝核心抗体（Anti HBc）测试 1992年 开始HIV-1,2 抗体检测，第二代HCV测试推出 1994年 第三代HCV测试推出 1995年 疯牛病患者暂缓献血 1996年 FDA批准HIV p24 抗原测试 1998年 HTLV-2 抗体测试推出 2000年 HCV、HIV核酸筛查进入FDA新药临床评估阶 2002年 FDA 批准HCV、HIV核酸检测用于血液筛查,随着核酸血液筛查（NAT/PCR）的开展,“窗口期”缩短 HBV 56天至33天 HCV 82天至12天 HIV 22天至11天,血液检测不能完全避免病毒危害,1.病毒标志物在方法学上的局限性 2.检测病毒种类的局限性 3.新病毒不断被发现 4.检测试剂的合格率也是影响检测结果的重要因素 因此，病毒危害时刻存在！,血浆浓缩制剂， 第一个抗血友病因子面市: Hemofil,70年代 早期,Data on file. Baxter Healthcare Corporation. Hoots WK. Transfus Med Rev. 2001;15(suppl 1):3-10. Kasper CK, et al. Transfusion. 1993;33:422-434.
