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1、药动学和治疗药物监测,赵 语 重庆医科大学附属第一医院,15.09.2019,药动学和TDM,2,课程内容,Part I 药动学和生物利用度 概念 药动学 临床药动学 研究内容 药动学参数 生物利用度 生物等效性 生物等效性评价 Part II 治疗药物监测和给药方案的制定 治疗药物监测（TDM） 个体化给药方案拟定和调整,15.09.2019,药动学和TDM,3,Part I,药动学和生物利用度,15.09.2019,药动学和TDM,4,药理学,药理学 研究药物与机体相互作用规律的一门科学。 研究内容： 药物效应动力学 药物代谢动力学,15.09.2019,药动学和TDM,5,药物代谢动力学
2、（pharmacokinetics）,亦称药动学，是研究机体对药物的作用规律的学科。 系应用动力学（kinetics）原理与数学模式，定量地描述与概括药物通过各种途径（如静脉注射、滴注，口服给药等）进入体内的吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代谢(Metabolism)和排泄(Elimination)，即A过程的“量时”变化或“血药浓度经时”变化的动态规律的一门科学。,15.09.2019,药动学和TDM,6,药物动力学,多种名称 药代动力学，药代学，药物代谢动力学，药物动力学，药动学，PK，ADME 吸收动力学 代谢动力学 消除动力学 毒代动力学 体内过程 研究
3、药物的吸收(A)、分布(D)、代谢(M)、排泄(E)等体内过程的规律(ADME) 药动学参数实际上只能分析吸收、分布、消除（包括代谢和排泄）规律,15.09.2019,药动学和TDM,7,药动力学,药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。,体内药物浓度随时间变化的规律,15.09.2019,药动学和TDM,8,临床药动学,临床药动学:研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计个体给药方案的综合性应用技术学科。 临床药动学:应用血药浓度数据、药动学原则和药效学指标使临床药物治疗方案合理化。,15.09.2019,药动学和TDM,9,临床药动学研究的基本内容,
4、新药临床药动学研究； 药物制剂生物等效性评价； 药物浓度与药物效应关系研究； 疾病对药动学过程的影响研究； 合并用药对药物体内过程的影响研究； 给药途径对药物体内过程的影响研究； 治疗药物监测（TDM）； ,15.09.2019,药动学和TDM,10,血药浓度与药物效应,15.09.2019,药动学和TDM,11,血药浓度与药物效应,治疗浓度范围(Therapeutic range):是指有利的临床反应概率相对的高，而不利的临床反应概率相对的低的血药浓度区间。 有效血药浓度范围：最低有效浓度（Minimum effect concentration,“MEC”）与最低毒性反应浓度（Minimu
5、m toxic concentration,“MTC”）之间的血药浓度范围。,15.09.2019,药动学和TDM,12,与血药浓度密切相关的药动学参数,吸收速度常数“Ka ” 吸收速度常数是单位时间被吸收进入体内药物量占给药部位剩留药量的分数。 消除速度常数“K” 消除速度常数是单位时间机体消除体内剩留药量的分数。 生物利用度“F” 生物利用度是指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。,15.09.2019,药动学和TDM,13,与血药浓度密切相关的药动学参数,表观分布容积“V” 药物的表观分布容积是指体内药物量按此时体内血药浓度溶解所需体液的理论体积。 蛋白结合率“P” 血液中药物-蛋白
6、结合物占血液中药物总量的百分率。 清除率“CL” 单位时间机体清除含药血浆的体积。,15.09.2019,药动学和TDM,14,药物体内动力学过程,一级动力学（恒比吸收、消除） dC/dt=-kC k:消除速率常数 零级动力学（恒量速、吸收消除） dC/dt=-k 非线性动力学（米氏方程） - dC/dt = Vm*C/(Km + C) Vm：理论上的体内药物最大消除速度 Km：米氏常数。消除速度为1/2 Vm时的血药浓度,15.09.2019,药动学和TDM,15,速率过程特点,一级速率 包括：一级吸收，一级消除 特点：定比例吸收或消除 零级速率 包括：零级吸收，零级消除 特点：定量吸收或消
7、除 米曼式（非线性）速率 常先呈零级速率，后呈一级速率 特点：常先定量吸收或消除，后定比例吸收或消除,一级速率,零级速率,非线性速率,15.09.2019,药动学和TDM,16,室模型及其选择,室模型：把药物体内分布与消除速率相似的部分用室来表征，从而将复杂的机体模拟为室的组合，把药物体内过程描述为各室间药物量的变化过程，以处理药物动力学数据的方法。 Single compartment model Two compartment model Multic compartment model 室模型的特点：相对性；客观性；抽象性,15.09.2019,药动学和TDM,17,房室模型,一室模型
8、Ka吸收速率 Ke消除速率 Vd表观分布容积 二室模型 K12：1室到2室的速率 K21：2室到1室的速率 K10：消除速率常数 V1：1室表观分布容积 三室模型 K13：1室到2室的速率 K31：1室到2室的速率 其他符号意义同二室,15.09.2019,药动学和TDM,18,图例,一室(少见) 二室(多数药物) 三室(与内源物相近者) 静注给药C-T曲线,C-T曲线,lnC-T曲线,15.09.2019,药动学和TDM,19,一级参数与二级参数,一级参数 药动学数学方程中变量前的系数 例如：A，B，G， 二级参数 由一级参数变换、计算所得 例如：t1/2, K10, Vd, CL，K12,
9、 K21 通常药动学参数是指二级参数,15.09.2019,药动学和TDM,20,反映吸收的参数：AUC,AUC（c-t曲线下面积）： AUC0 指药物从零时间至所有原形药物全部消除这一段时间的药-时曲线下总面积，反映药物进入血循环的总量 。 既反映吸收，又反映体内药量和蓄积 AUC ：有四种 实测 AUC(0t)梯形计算值 AUC(0)梯形计算值 拟合 AUC*(0t)积分拟合值 AUC*(0)积分拟合值,15.09.2019,药动学和TDM,21,四种AUC,15.09.2019,药动学和TDM,22,AUC计 算 方 法,方法一：根据 A、B、各值计算 方法二：梯形面积法（trapezo
10、idal rule）,15.09.2019,药动学和TDM,23,AUC计 算 方 法,15.09.2019,药动学和TDM,24,AUC梯形面积法,总面积各间隔时间内梯形面积和 AUC0n=(1/2)(C1+C2)(t2-t1)+ (1/2)(C2+C3)(t3-t2) + + (1/2)(Cn-1+Cn)(tn-tn-1) AUC0：以最小二乘法先求，再按下式算出 AUC0= AUC0n+ Cn/,15.09.2019,药动学和TDM,25,反映吸收的浓度参数,平均稳态血浓Cav(ss)=AUCss/ 等间隔（）恒量多次用药 5-7个t1/2到稳态 t1/2 不蓄积 t1/2 可蓄积 （
11、t1/2）/1.4 易蓄积 静注给药的零时血浓（C0）,15.09.2019,药动学和TDM,26,15.09.2019,药动学和TDM,27,反映吸收的峰值参数,为非静脉给药参数 药浓峰值 实测值：Cmax 拟合值：Cp 达峰时间 实测值：Tmax 拟合值：Tp,15.09.2019,药动学和TDM,28,反应吸收速率的常数：Ka,曲线拟合法 有误差 吸收百分数-时间图 不管一级吸收或零级吸收 Wagner-Nelson法：单室模型 Loo-Riegelman法：需静注、口服两类数据 反卷积分法 需静注、口服两类数据 两类数据浓度的时间点相同,15.09.2019,药动学和TDM,29,C(
12、t)=Ae-t+Be-t+Ge-t,15.09.2019,药动学和TDM,30,反映分布的参数：Vd(表观分布容积),概念：指静脉注射一定量药物待分布平衡后，按测得的血药浓度计算该药应占有的血浆容积。 VdX(mg)/C(mg/L） (=CL/Vd) 意义：了解药物分布的广泛程度或与组织。如一定量的药物，Vd大时，血药浓度低，组织分布广；Vd小时，血药浓度高，组织中药物少。,15.09.2019,药动学和TDM,31,表观分布容积： Vd,多种形式：Vd,Vc(V1),V2 两种表达 剂量按个体用药，不管体重，Vd单位为L 剂量按公斤体重给药，Vd单位为L/kg 人体试验，A、B、C三药均静注
13、6mg，其血浓不同: A药 0.6 mg/L, Vd=10L 药物近似全身分布 (人：2.5-36 L) B药 6 mg/L, Vd1L 药物主要在血中 （人：36 L） 实际上人体不可能有100L体液,故称“表观分布容积”,15.09.2019,药动学和TDM,32,反映消除的参数：t1/2（半衰期）,指血药浓度下降一半所需的时间。 反映消除，t1/2=0.693/Ke 多种t1/2 一室: t1/2 二室: t1/2, t1/2 三室: t1/2, t1/2，t1/2 现主张统一用t1/2z 终末半衰期,15.09.2019,药动学和TDM,33,等量等间隔（ t1/2）多次给药 血中积累
14、药物,t1/2数 一次给药 血中总药量 剩余量 1 50%A0 50%A0 2 25%A0 75%A0 3 12.5%A0 87.5%A0 4 6.25%A0 93.8%A0 5 3.13%A0 96.9%A0 6 1.56%A0 98.4%A0 7 0.78%A0 99.2%A0,15.09.2019,药动学和TDM,34,等量等间隔多次给药,等量等间隔多次给药，若每天给药总量不变，增加给药次数可使血药浓度峰值和谷值的波动减小，反之也然。 等量等间隔多次给药后所达到的Css与给药剂量成正比。 恒速静脉滴注给药，血药浓度不产生波动。 按一个1/2间隔给药，首剂加倍可使血药浓度立刻达到Css。,
15、15.09.2019,药动学和TDM,35,反映消除的参数：CL(总清除率),单位时间内有多少毫升血中的药物被清除 正确估算药物从体内消除速度的唯一参数 CL=KeVd（一室模型） iv CL=D/AUC iv gtt CL=k0/Css (k0为输注速度) nv F=100%时，类似iv gtt 附：尿排率 24h(48h)尿中原型药物排出累加曲线,尿排总量占给药总量的百分率(尿排率) 尿排率过大者,肾功不佳时应注意减量或延时 尿排率过小者,提示代谢为主,肝功不佳时慎用,15.09.2019,药动学和TDM,36,CL(总清除率)的应用,CL：清除率是设计合理的长期给药方案时的最重要药代动力学参数。 临床通常要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围。 药物的清除和给药速度相等时，稳态浓度就可达到。 假设生物利用度完全： K0（给药速度 ）= CL Css,15.09.2019,药动学和TDM,37,统计矩参数,特点：与房室模型无关；需符合线性动力学 MRT为体内平均驻留时间，类似于t1/2，为给药剂量消除63.2%的时间 VRT为MRT的方差 零阶矩：AUC=cdt （积分t均为0) 一阶矩：MRT=tcdt /cdt=AUMC/AUC 二阶矩：VRT =t2cdt /cdt iv t1/2=0.693MRTiv nv MAT=MRTim MRTiv Ka
