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1、,HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗更新与解读,宁波大学医学院附属医院甲乳外科 张春旭,HER2阳性乳腺癌临床诊疗专家共识,2007,2009,2010,2012,2016,十年历程 与时俱进 精益求精,更新的原则,参加更新讨论人员 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会专家组成员 更新依据 基础：2012年HER2共识 循证医学证据与临床实践相结合 专家组成员讨论后更新,HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗更新与解读,HER2检测,IHC检测HER2蛋白1,FISH检测HER2基因扩增1,HER2阳性的定义：包括IHC(+)或ISH阳性；IHC(+)，应进一步通过ISH方法进行HER2基因扩增；IHC(+)或I
2、HC(-)，则可判断为HER2阴性,Amplified,IHC 0,IHC 1+,IHC 2+,IHC 3+,Non-amplified,Non-amplified,Amplified,100X,630X,2005 Elsevier Inc. All rights reserved. For permission to reprint and/or distribute the image/photograph, please visit the link below: https:/ 组织标本的标准采样 4%中性甲醛溶液固定 标准检查操作程序,ISH检测判读标准更新,对ISH结果不确定的病例
3、，应结合IHC结果，也可以选取不同的组织块重新检测 HER2状态未明确，应慎重决定是否使用抗HER2治疗,HER2+早期乳腺癌辅助靶向治疗现状,化疗基础上加用曲妥珠单抗一年是HER2+早期乳腺癌辅助治疗标准,HERA,N9831&B31联合分析,BCIRG 006,ALTTO,PHARE,HORG,BETH,FinHER,HERA研究: Her2阳性早期乳腺癌曲妥珠单抗辅助治疗10年随访结果 - 最终分析,Poster presentation at SABCS 2015 11 December 2015 (Poster PD5-01) Jackisch C, Piccart MJ, Gelb
4、er RD, Procter M, Goldhirsch A, DeAzambuja E, Castro G Jr, Untch M, Smith I, Gianni L, Baselga J, Al-Sakaff N, Lauer S, McFadden E, Leyland-Jones B, Bell R, Dowsett M, Cameron D,HERA研究: 奠定了一年曲妥珠单抗辅助治疗在HER2阳性早期乳腺癌治疗中的标准地位,HERA研究设计： 主要终点：DFS 次要终点：OS, TTR, TTDR, 心脏安全性,Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011
5、; 12:236-244. Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.,HER2阳性 早期浸润性乳腺癌 (N=5102),观察组 (n=1698),曲妥珠单抗治疗1年 (n=1703),曲妥珠单抗治疗2年 (n=1701),手术 + (新)辅助 化疗放疗,R,基于1年随访所观察到曲妥珠单抗的显著获益，研究方案进行了修改，准许至2005年5月16日所有符合条件(处于无病生存且LVEF55%)并签署知情同意的患者可交叉接受曲妥珠单抗1-2年治疗 （n=885）,曲妥珠单抗给药方案: 8mg/kg(首剂)6mg/kg(维持), 每3周给药一次,HER
6、A中位随访10年: 曲妥珠单抗辅助治疗1年给近70%的HER2阳性乳腺癌患者带来临床治愈,曲妥珠单抗辅助治疗1年, 中位随访10年显示10年DFS达69.%，DFS获益6.8%，显著降低复发风险达24% 曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似(10年DFS: 69.3% vs. 68.5%)8,Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.,HERA中位随访10年: 曲妥珠单抗辅助治疗1年给近80%的HER2阳性乳腺癌患者带来10年以上的长期生存,曲妥珠单抗辅助治疗1年, 中位随访10年显示其10年OS达79.4%，OS获益5.7%，降低死亡风险2
7、6% 曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似(10年OS: 79.5% vs. 79.4%)8,Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.,曲妥珠单抗,HERA中位随访10年小结：,化疗序贯曲妥珠单抗1年辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌： 带给70%的患者临床治愈(10年DFS) 带给80%患者持续10年的生存获益,抗HER2治疗时间安排延迟治疗 HERA研究交叉人群分析：患者分布,Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244.,延迟使用曲妥珠单抗是否可以获益？,HERA研究中有885名由观察组交叉
8、至曲妥珠单抗组 自随机至首次曲妥珠单抗中位时间：22.8个月(4.5-52.7个月) 自诊断至首次曲妥珠单抗中位时间：30.9个月（9.1-58.3个月）,Gianni L, et al. Lancet Oncol 2011; 12:236-244.,对于术后初始未接受曲妥珠单抗治疗患者，5年内开始使用曲妥珠单抗辅助治疗1年仍然能获益,NSABP B31/NCCTG N9831中位随访8.4年更新 比较AC-TH方案与AC-T方案辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效和安全性的III期临床研究,Perez EA et al.JCO 2014;32:3744-3752,N9831 & NSABP B
9、-31联合分析ACTH,Perez EA, et al. J Clin Oncol 2011; 29:4491-4497.,N9831 & B-31 联合分析中位随访8.4年： ACT+H降低死亡风险37%降低疾病风险40%,自随机分组后时间(年),自随机分组后时间(年),Perez EA et al.JCO 2014;32:3744-3752,OS,DFS,ACT+H 10年DFS率73.7%，绝对获益11.5%，10年生存率84%，绝对获益8.8%,紫杉醇同步或序贯曲妥珠单抗方案的比较,NCCTG N9831：B组 vs C组,AC = 多柔比星/环磷酰胺 60/600 mg/m2 q3w
10、 4; 紫杉醇 80 mg/m2/wk 12)；曲妥珠单抗 4 mg/kg首剂，然后2 mg/kg qw 52,Romond EH, et al. N Engl J Med 2005; 353:1673-1684.,注: 序贯组(B) 从和NSABP B-31的联合分析中排除,序贯 vs. 同步：紫杉醇同步曲妥珠单抗显示优于序贯组趋势，尽管P值没有达到预设显著性水平,Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2011; 29:4491-4497,*预先定义的显著性P值为P=0.00116,蒽环序贯紫杉同步曲妥珠单抗是优选方案,BCIRG006研究中位随访10.3年更新 比较
11、AC-TH、TCH方案与AC-T方案辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌疗效和安全性的III期临床研究,Slamon D, et al.SABCS 2015, S5-04,BCIRG006研究设计,研究剂量 AC: 多柔比星 60 mg/m2 + 环磷酰胺 600 mg/m2 q3w x 4 T: 多西他赛 100 mg/m2 q3w x 4 (75 mg/m2 q3w x 6，当联合卡铂) C: 卡铂 AUC 6 q3w x 6 H: 曲妥珠单抗的用法为化疗期间每周(4 mg/kg 首剂，之后2mg/kg qw), 随后6 mg/kg q3w，作为单药治疗至满12个月的治疗疗程,Slamon D,
12、 et al. N Engl J Med 2011; 365:1273-1283.,R,AC-TH或TCH为超过70%患者带来10年无病生存,74.6%,Slamon D, et al.SABCS 2015, S5-04,BCIRG006中位随访10.3年更新,AC-TH和TCH组维持了相对于不含曲妥珠单抗的对照组AC-T的长期显著性获益 整体人群或高危人群TCH组和AC-TH组DFS无显著差异 TCH组慢性心衰和LVEF下降10%事件相对较少,Slamon D, et al.SABCS 2015, S5-04,AC-TH和TCH都是HER2阳性早期乳腺癌辅助化疗的优选方案，对于有心脏基础疾病
13、的患者可选择TCH方案,HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗更新与解读,26,PHARE：6个月vs1年曲妥珠单抗辅助治疗III期随机对照研究,术后接受曲妥珠单抗治疗6个月,中止曲妥珠单抗 (即6个月) (n=1690),R,曲妥珠单抗，最多12个月 (n=1690),Pivot X, et al. 2012 ESMO Abstract LBA5.,Lancet Oncol. 2013 Jul;14(8):741-8.,- 随机分层因素：激素受体状态和治疗模式（序贯化疗或与化疗同时进行） - 研究剂量，q3w，曲妥珠单抗 8mg/kg负荷6mg/kg维持 主要研究终点：无病生存期；次要研究终点：心脏
14、毒性、总生存期、无转移生存期 预设的非劣效性界值为 1.15,组织学确诊为浸润性HER2过表达的早期乳腺癌患者 已接受4周期化疗 N=3400,PHARE：未证明6个月曲妥珠单抗辅助治疗DFS非劣于1年,Pivot X, et al. 2012 ESMO Abstract LBA5.,Pivot X, et al. 2012 ESMO Abstract LBA5.,预设的非劣效性界值为 1.15，因此当置信区间不包含 1.15且其上限小于 1.15 时, 即可认为 6 个月治疗不逊于标准的 12 个月治疗。,Hellenic研究：剂量密集FECDH方案中使用曲妥珠单抗6个月或12个月的疗效与安
15、全性对比,研究目的：在腋窝淋巴结阳性或高风险的淋巴结阴性HER2+早期乳腺癌患者中，FECDH方案中使用曲妥珠单抗6个月或12个月的疗效与安全性对比。 研究设计：多中心，随机，III期临床研究,5-FU：700mg/m2 E： 75 mg/m2 C：700mg/m2 G-CSF：q2w x4周期,组织学确认HER2+(IHC 3+，FISH +）浸润性乳腺癌 既往手术切除病灶（阴性切缘） 1个腋窝淋巴结累及或肿瘤2cm的淋巴结阴性乳腺癌 ECOG PS：0-2,随机,研究主要终点：3年无疾病生存（DFS）非劣效界值1.56 研究次要终点：总生存期（OS），毒性、安全性,D：75mg/m2 H：4mg/kg G-CSF：q2w x4周期,5-FU：700mg/m2 E： 75 mg/m2 C：700mg/m2 G-CSF：q2w x4周期,D：75mg/m2 H：4mg/kg G-CSF：q2w x4周期,H：6mg/kg q3w 至12个月,H：6mg/kg q3w 至6个月,A组（n=239）：12个月,B组（n=239）：6个月,Mavroudis D, et al. ASCO 2014. Abs 1049,和PHARE研究一样Hellenic没有证明6个月辅助曲妥珠单抗非劣于12个月,Mavroud
