心血管疾病-溶栓抗栓治疗

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1、The First Clinical College of Harbin Medical University,心血管疾病的溶栓、抗栓治疗,Thrombolysis Antithrombotic therapy,血栓栓塞性疾病是人类主要死亡原因,血栓形成（thrombosis） 血液有形成分形成血栓，血管部分或完全堵塞，引起血供障碍。,血栓栓塞（thromboembolism） 血栓脱落，部分或全部堵塞血管，引起血供障碍。,血栓形成,生理状态下，凝血因子不断被激活，产生凝血酶，形成微量纤维蛋白，沉着于血管内膜。 这些微量的纤维蛋白又不断被纤维蛋白溶解系统溶解，激活的凝血因子也不断被单核吞噬细胞

2、系统吞噬。,动态平衡,血栓形成三个要素,血液高凝状态 （血小板活化、凝血因子激活） 内皮细胞受损 vWF因子 血小板黏附、聚集 表达并释放TF 外源性凝血 胶原暴露 激活因子，内源性凝血,血栓形成三个要素,血液动力学改变 （血流缓慢、停滞、涡流） 血小板进入边流，增加和内膜接触机会； 激活的凝血因子和凝血酶在局部达到凝血所需浓度。,动脉血栓,动脉粥样硬化基础上 斑块破裂，内皮受损，血小板黏附、聚集,急性冠脉综合征,剪切力高，血小板易于聚集，容易形成血小板血栓，血栓防治以抗血小板为主。,静脉血栓,管腔大、压力低，血液流速慢 易于激活内源性凝血系统，形成纤维蛋白血栓，血小板成分少。,静脉发生血栓约

3、比动脉发生血栓多4倍,血栓防治主要针对凝血酶,杰克，72岁 餐后回家途中突发剧烈胸痛 糖尿病史10年，吸烟史30年 救护车送至当地急救中心 TNT检测（ + ）,诊断是什么 ？,急性ST段抬高急性广泛前壁心肌梗死 Acute ST-segment elevated myocardial infarction STEMI,病因是什么 ？,不稳定斑块破裂 闭塞性血栓形成 （纤维蛋白为网架结构的红色血栓）,治疗首要目标 ？,尽快再灌注治疗，充分、持续开通梗死相关动脉。 溶栓治疗、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。,“Time is muscle, time is life”,STEMI治疗历程,196

4、0s以前 保守治疗 住院死亡率可高达30 1960s CCU有效治疗心律失常， 住院死亡率约为15 1980s 冠脉内及随后的静脉溶栓， 住院死亡率10% 1990s 直接PTCA及/或支架置入， 住院死亡率5左右,溶栓治疗适应证,发病12h内，预期FMC至PCI时间大于120min，无禁忌症 发病12-24h仍有进行性缺血性胸痛和至少2个胸前导联或肢体导联ST段抬高0.1mV，或血液动力学不稳定者，无直接PCI条件，溶栓合理。,急性ST段抬高心肌梗死中国专家共识2015,有条件可行院前溶栓，但需以下条件： (I)急救车有内科医生； (2)良好的医疗急救系统，配备传送心电图的设备，能解读心电图

5、的全天候医务人员； (3)有能负责远程医疗指挥的负责医生。,溶栓治疗绝对禁忌证,(1)既往脑出血史或原因不明的卒中； (2)脑血管结构异常； (3)3个月内的缺血性卒中； (4)颅内恶性肿瘤；,绝对禁忌证,(5)可疑主动脉夹层； (6)活动性出血或出血素质； (7)近期(3月内)的严重创伤、手术、头部损伤； (8)严重未控制的高血压。,溶栓治疗相对禁忌证,(1)6个月内的TIA (2)口服抗凝药物 (3)血压控制不良 （SBP180mmHg或DBP110mmHg) (4)感染性心内膜炎 (5)活动性肝肾疾病 (6)心肺复苏无效,再通策略选择 ？溶栓 or PCI,发病时间3h，溶栓和直接PCI

6、效果无显著差别； 发作超过3h，直接PCI优于溶栓治疗； 到达医院后，如不能在90min内行直接PCI，又无溶栓禁忌证应首先溶栓治疗。,致命性出血风险应选择PCI。 年龄75岁，首选PCI，如选择溶栓，应慎重选择剂量并密切注意出血并发症。 合并心源性休克应紧急行血运重建治疗。如无条件或上述治疗明显延迟，可考虑进行溶栓治疗。,实验性主动脉压力增加冠状动脉血流 Kantrowitz A, Kantrowitz A. Surgery 1953;14: 678687.,Intra-Aortic Balloon Pump (IABP),Arthur Kantrowitz,Adrian Kantrowit

7、z,Kantrowitz A, et al. JAMA. 1968 Jan 8;203:113-118.,National Registry of Myocardial Infarction 2,In a multivariate model, the use of IABP in conjunction thrombolytic therapy decreased the odds of death by 18%.,Barron HV et al. Am Heart J 2001,AMI with CS N=23180,溶栓药物（Thrombolytic) 纤溶药物（Fibrinolytic

8、) 纤溶酶原激活剂 溶解纤维蛋白血栓，不同程度降解纤维蛋白原。 不能溶解血小板血栓，甚至激活血小板。,如何溶栓治疗 ？,NSTEACS多为非闭塞血栓，血栓多为白色血栓，用溶栓药物无效，反而会激活凝血机制，使病情恶化。,纤溶药物分类,第一代 不具备纤维蛋白选择性，对纤维蛋白原降解作用明显 链激酶 (Streptokinase) -溶血性链球菌培养液中提取 150万U，30-60min内静滴 具有免疫原性，可引起过敏反应 尿激酶(Urokinase) 人尿或肾细胞组织培养液中提取 150万U溶于100ml注射用水，30-60min内静滴 无抗原性,应用最广泛,第二代 具纤维蛋白选择性，主要溶解已形

9、成的纤维蛋白血栓 对全身纤溶活性影响小，出血风险低 溶栓作用强于SK、UK，但半衰期短 组织型纤溶酶原激活剂（tPA) 重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA) （半衰期4-5min，静脉推注15mg，随后30min持续静点静脉滴注50mg，剩余35mg于60min持续滴注） 尿激酶原（pro-UK),第三代 纤维蛋白选择性更强，半衰期延长，血浆清除率减慢，适合静推，使用方便，更适合院前溶栓。 瑞替普酶（10MU溶于5-10ml注射用水，推注时间大于2min，30min后重复上述剂量） 替奈普酶 (TNK-tPA) 拉诺替普酶（n-PA) 孟替普酶,杰克的溶栓治疗方案,重组组织型纤溶酶原激活剂

10、rtPA 15mg 静脉推注 85mg静脉点滴 半小时后： 胸痛消失 ST段明显回落（50%),AMI溶栓治疗的不足（1）,再通率偏低，90分钟CAG显示达TIMI级比率仅为50%60%，而达TIMI级血流者，其中半数没有实现心肌水平充分再灌注；,心肌梗死溶栓治疗 (thrombolysis in myocardial infarction，TIMI) 0级：无前向血流； 1级：部分通过闭塞部位，但不能充盈远端血管； 2级：可完全充盈，但充盈和清除的速度较正常慢； 3级：完全充盈、充盈和清除速度正常。 0级和1级为未再通；2级和3级为再通。,AMI溶栓治疗的不足（2）,许多患者因禁忌不能溶栓；

11、 溶栓后血管残余狭窄仍存在，缺血事件复发率高。,再次血栓闭塞,首选PCI 再次溶栓,STEMI抗栓治疗,目的在于提高开通速率和开通比率，提高心肌水平的再灌注，减少溶栓后血栓性再闭塞和再梗死。 抗血小板 + 抗凝,抗血小板药物分类及作用机理,GP IIb/IIIa,GP IIb/IIIa,血小板,5-羟色胺,肾上腺素,PAF,凝血酶,ADP,TXA2,胶原,纤维蛋白原,GP IIb/IIIa 拮抗剂,抵克力得 氯吡格雷,阿司匹林,腺苷,ADP,AMP,前列环素,潘生丁,西洛他唑,摄取,血小板活化途径与抗血小板药物,抗血小板药物,抑制血小板花生四烯酸代谢 COX-1抑制剂 阿司匹林 TXA2合成酶

12、抑制剂和受体拮抗剂 血小板膜受体拮抗剂 ADP受体拮抗剂 氯吡格雷、噻氯匹定 GPIIb/IIIa受体拮抗剂 替罗非班、阿西单抗 GPIb受体拮抗剂、血清素受体拮抗剂 凝血酶受体拮抗剂 增加血小板cAMP药物 PGI2、前列腺素E1及其衍生物 西洛他唑、双嘧达莫,Aspirin,400BC，Hippocrates,1897, Felix Hoffman,1982, John R. Vane,1983, 文献报道其心血管保护作用,0 0.5 1.0 1.5 2.0 有利于阿司匹林 不利于阿司匹林 治疗获益 P.0001,Antithrombotic Trialists Collaboration

13、. BMJ. 2002;324:71-86.,最佳剂量：阿司匹林长期应用是75-150mg/d 荟萃分析,抗血小板药物,抑制血小板花生四烯酸代谢 COX-1抑制剂 阿司匹林 TXA2合成酶抑制剂和受体拮抗剂 血小板膜受体拮抗剂 ADP受体拮抗剂 氯吡格雷、噻氯匹定 GPIIb/IIIa受体拮抗剂 替罗非班、阿西单抗 GPIb受体拮抗剂、血清素受体拮抗剂 凝血酶受体拮抗剂 增加血小板cAMP药物 PGI2、前列腺素E1及其衍生物 西洛他唑、双嘧达莫,噻氯匹定（ticlopidine) 氯吡格雷（clopidogrel),噻吩并吡啶药物,比噻氯匹定侧链上多一个羧甲基 抗栓作用更强，副作用更小,噻氯

14、匹定粒细胞、血小板减少风险大（2-3%），氯吡格雷只有（0.1-0.26%),抗血小板药物,抑制血小板花生四烯酸代谢 COX-1抑制剂 阿司匹林 TXA2合成酶抑制剂和受体拮抗剂 血小板膜受体拮抗剂 ADP受体拮抗剂 氯吡格雷、噻氯匹定 GPIIb/IIIa受体拮抗剂 替罗非班、阿西单抗 GPIb受体拮抗剂、血清素受体拮抗剂 凝血酶受体拮抗剂 增加血小板cAMP药物 PGI2、前列腺素E1及其衍生物 西洛他唑、双嘧达莫,抑制血小板聚集的最后通路 抑制纤维蛋白原结合于 GPIIb/IIIa受体,GPIIb/IIIa受体拮抗剂,三类 GPb/a受体拮抗剂化学结构,阿西单抗：1995年上市 ，最早应

15、用于临床的GPb/ a受体拮抗剂,埃替非巴肽：1998年在美国上市，疗效确切，但安全性较差，用药后出血率高,替罗非班：1998年5月首次在美国上市，疗效确切，安全性较好。,AMI抗血小板治疗方案,如无禁忌，立即嚼服阿司匹林300mg，并长期服用75160mg/d。 如无明显出血危险，75岁以下者氯吡格雷首剂300mg，此后75mg/d,至少14 d，并考虑长期治疗1年;75岁以上不用负荷量。 研究显示，IIb/IIIa受体拮抗剂与溶栓联合未降低死亡率，尤其75岁患者，出血风险明显增加。,立即给予： 阿司匹林 300mg负荷量，以后100mg/d长期服用。 氯吡格雷 300mg/d负荷量，以后7

16、5mg/d长期服用。,抗凝药物分类,间接凝血酶抑制剂 激活抗凝血酶III 普通肝素、低分子肝素 直接凝血酶拮抗剂 重组水蛭素及其衍生物 维生素K依赖性抗凝剂 抑制肝脏合成II、 、活化 华法林 凝血酶生成抑制剂 重组内源性抗凝剂 活化的蛋白C、抗凝血酶 凝血酶受体拮抗剂 去纤维蛋白原制剂 去纤酶,普通肝素 激活抗凝血酶（antithrombin ）,间接凝血酶抑制剂,不可逆抑制凝血因子a、a、a、a及由a与组织因子形成的复合体,肝素与AT结合使其构象变化， 与靶蛋白结合能力提高1000倍。,XIIa,XII,XI,XIa,IX,IXa,Xa,X,Ca2+ VIII,IIa,II,（凝血酶原）,（凝血酶）,纤维蛋白原,纤维蛋白,VII,VIIa,外源凝血途径,III,