变态反应性皮肤病的治疗.ppt

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1、变态反应性皮肤病的 治疗进展,变态反应性皮肤病的概念,变态反应又称“超敏反应”或“过敏反应” Hypersensitivity or Allergic reaction 是由某些抗原或半抗原（再次）进入机体后，在体内引起的导致组织损伤或机体生理功能障碍的体液或细胞免疫反应 变态反应可分为速发型与迟发型 变态反应可根据其发病机制不同分为： I型、II型、III型（与抗体有关）和IV型（与细胞免疫有关）,I型变态反应,速发型 IgE 依赖型 肥大细胞脱颗粒引起的炎性化学介质的释放： 组胺 慢反应物质（SRS） 嗜酸细胞趋化因子等,属此型的皮肤病有： 荨麻疹 血管性水肿 异位性皮炎（IgE介导的迟发

2、相反应）,II型变态反应,又称细胞毒型（cytotoxic）和细胞溶解型（cytolytic）; 抗体介导（主要是IgG、IgM，少见IgA）； 抗体与细胞表面的抗原结合，然后通过以下三种途径溶解或破坏靶细胞： 激活补体（经典途径）； 巨噬细胞吞噬（ Fc 、C3b受体） 免疫调理：通过Fc受体、 免疫粘连：通过补体C3b ADCC作用；,属此型的皮肤病有： 药物引起的溶血性贫血； 血小板减少性紫癜； 天疱疮； 类天疱疮；,III型变态反应,免疫复合物（IC）型； 抗体介导（IgG/M） 血管炎型； 中等分子量大小的可溶性抗原抗体复合物 存在持续性Ag； Ag略Ab； 不易被吞噬或不易经肾小球

3、随尿排出； IC激活补体 吸引激活白细胞； 出血、水肿、组织坏死,常见的变应原： 内源性：细胞核； 外源性：细菌、病毒和异种血清； 属此型的皮肤病有： 血清病样综合症； 血清病； 某些血管炎； 某些荨麻疹； SLE的肾小球肾炎；,IV型变态反应,T淋巴细胞介导； 与血清抗体无关； 发病机理： AgTC 致敏TC 再次接触Ag 多种淋巴因子释放； 反应发生较晚 再次接触Ag后数小时或多或12天或更长； 淋巴细胞可转移反应；,常见变应原： 细菌、病毒、真菌、寄生虫和接触性变应原； 属此型的皮肤病有： 接触性皮炎； 湿疹； 结核菌素型皮肤反应； 结核菌素试验； 麻风菌素试验； 念珠菌素试验；,常见的

4、变态反应性皮肤病,变应性接触性皮炎； 湿疹； 异位性皮炎； 荨麻疹； 血管性水肿； 药疹； 变应性血管炎； 光敏性皮肤病；,变态反应性皮肤病的系统治疗,抗组胺药的应用 抗疟药的应用 免疫抑制剂的应用 糖皮质类固醇的应用 反应停的应用 免疫调节治疗 紫外线和光化学疗法,一、抗组胺药的应用,组胺,组胺：是参与炎症与过敏反应的化学介质，存在于组织中的肥大细胞和血液中的嗜碱细胞的颗粒中，受到免疫性原因或其它理化因素刺激后，细胞中的颗粒及其内容被排出，组胺与其它一些炎性介质5-羟色胺、慢反应物质、缓激肽和前列腺素同时被释放。,组胺受体 ,组胺受体存在于： 血管内皮细胞 平滑肌细胞 组胺受体分为： H1受

5、体 H2受体,组胺与受体结合后的生物效应（1）,刺激H1受体； 小动脉、小静脉和毛细血管明显地扩张； 血管通透性亢进，引起皮肤粘膜发红、肿胀； 平滑肌收缩等反应；,组胺与受体结合后的生物效应（2） ,刺激H2受体 也引起血管通透性亢进； 平滑肌弛缓； 心肌收缩增强，增加心率； 胃酸分泌亢进； 唾液、胰液、肠液、泪液、气管分泌液等外分泌也亢进；,抗组胺药的基本药理作用,抗组胺 ； 抗乙酰胆碱（阿托品样作用）； 抑制中枢神经系统； 抗晕动； 抗呕吐，抗咳嗽； 抗惊厥； 局部麻醉作用；,抗组胺药的分类 -,第一代抗组胺药 苯海拉明 扑尔敏 非那根 安他乐 克敏嗪 赛庚定 曲普立定 克玛斯丁 多虑平

6、第二代抗组胺药 氯雷他定 西替利嗪 特非那丁 阿斯咪唑 艾巴斯丁 非索那丁 氮卓斯丁 阿化斯丁 甲喹吩嗪,抗组胺药的化学分类 -,1. 烷基胺类(Alkylamines) 氯苯那敏（扑尔敏） 左旋扑尔敏 2. 乙醇胺类(Ethanolamines) 苯海拉明 茶苯海明 3. 乙二胺类(Ethylenediamines) 吡苄明 4. 吩噻嗪类(Phenothiazines) 异丙嗪 美喹他嗪(甲喹吩嗪),5. 哌嗪类(Piperazines) 羟嗪 去氯羟嗪 西替力嗪 6. 哌啶类(Piperidines) 氯雷他定 氮他定 赛庚定 阿斯咪唑 特非那丁 非索那丁 依巴斯丁 左卡巴斯丁 7. 吡

7、咯烷类 曲普立丁 阿化斯丁 克玛斯定 8. 其它 多虑平 氮卓斯丁,抗组胺药的化学分类 -,抗组胺药的基本结构,在化学结构上有一个乙胺基核和各种取代基，按取代基不同，构成不同的抗组胺药。,X=N,C,或-CO- Ar = 苯环或杂环,抗组胺H1受体拮抗剂的基本结构,抗组胺药的临床应用,根据临床疾病选择用药； 用药物化学的知识指导用药； 以药效学指导合理用药； 以药代动力学指导合理用药； 从抗组胺药的“副作用、禁忌征”考虑,选择用药； 从药物的相互作用的理论指导合理用药；,一、用药物化学的知识指导用药,不宜合并使用的几种情况 1. 一种药和它的衍生物 (或光学异构体) 氯雷他定+氮他定 阿化斯丁

8、(新敏乐)+曲普立定(克敏) 氯苯那敏(扑尔敏)+右旋氯苯那敏,用药物化学的知识指导用药,2. 基本化学结构相似的抗组胺药 氯雷他定+赛庚定 氯雷他定+特非那丁 (或息斯敏) 西替利嗪+羟嗪(或去氯羟嗪) 玻丽玛朗+非那更,氯雷他定 赛庚定,二、以药效学指导合理用药,抗组胺：机制竞争性拮抗H1受体 存在的问题: 1. 适应症不妥,用于非组胺介导的疾病 2. H1受体拮抗剂的局限性和期望值过高的矛盾 注意H1受体选择性 除了拮抗H1受体外,可能存在其它机制 膜保护作用:酮替芬、氯雷他定、咪唑斯丁等,； 抑制粘附分子的表达:氯雷他定、西替利嗪等； 抑制嗜酸性粒细胞的趋化:氯雷他定、西替利嗪、咪唑斯

9、丁等；,三、用药代动力学的原理指导临床用药,1. 起效时间达峰时间 起效时间取决于药物与H1受体的结合速率 维持时间取决于药物与H1受体的解离速率 2. 药物的代谢途径（肝脏、肾脏）,代谢酶（ CYP450 3A4 、2D6，葡萄糖醛酸化）,代谢产物,代谢物的药理活性 3. 药物的排泄 4.药物清除半衰期 决定投药间隔、药物蓄积、药物的相互作用,四、从抗组胺药的副作用考虑,选择用药,常见的副作用有 1、中枢抑制 2、抗胆碱作用 3、体重增加 4、对孕妇的危害性（对胎儿及孕妇作用分A级D级） 5、心脏毒性尖端扭转性室速 结构与钾离子通道阻滞剂类似； 过量服用； 肝功能不良； 药物相互作用使血药浓

10、度升高； 病人原有低血钾、 QT时间延长；,中枢神经系统镇静作用,嗜睡作用 生理性睡眠或昏睡,神经运动功能 大脑与运动效应器的整和能力减低,认知功能 注意力、学习和记忆能力,References: Adelsherg. BR. Arch. Inter. Med .March 1997; Vol 157; 494-500,中枢神经系统抑制作用,显示在0-60分钟内，EEG的改变,A：氯雷他定 B：西替利嗪 C：酒精 D：西替利嗪+酒精,五、从药物的相互作用的理论 指导合理用药,1、一些抗组胺药（多数第一代抗组胺药，第二代的阿司米唑、特非那丁）通过药物代谢酶（CYP450 3A4）代谢； 2、某些

11、药物如唑类抗真菌药（酮康唑），大环内酯类抗生素（如红霉素），他汀类降血脂药（如辛伐他汀）可抑制上述的CYP450 3A4； 3、合并应用后使特非那丁或阿司米唑血药浓度上升； CYP450 3A4 4、氯雷他定可通过 两条途径代谢 CYP450 2D6 5、咪唑斯丁：65通过葡萄糖醛酸化代谢,二、抗疟药的应用,抗疟药的主要药理作用,抗紫外线作用； 免疫抑制作用； 抗炎作用； 抗氧化作用； 抗增生作用；,抗紫外线作用,沉积在皮肤中的抗疟药吸收UV与其浓度有关； 羟氯喹能阻断由UV照射引起的皮肤反应； 抗疟药能增加皮肤对UV的耐受性；,抗疟药的作用机理,免疫抑制作用,抗疟药能通过提高胞浆内的PH值抑

12、制抗原呈递； 抗疟药能抑制淋巴细胞的增殖； 抗疟药能抑制炎症介质（IL-1, IL-2, TNF-）的释放； CQ尚能抑制T细胞产生-IFN，抑制NK活性；,抗疟药的作用机理,抗炎作用,抗疟药能抑制多形核白细胞的趋化； 抗疟药能抑制多形核白细胞的吞噬能力； 抗疟药能稳定溶酶体膜； 抗疟药能影响超氧化物的产生； 氯喹是前列腺素（PG）的强拮抗剂（针对磷脂酶A2），减少白三烯和PG的释放；,抗疟药的作用机理,抗氧化作用,氯喹能抑制多形核白细胞的氧化作用； 抗疟药能通过代谢途径的多个位点阻断过氧化物的释放；,抗疟药的作用机理,抗增生作用,氯喹在体内外均证明有干扰蛋白质合成的作用； 阻断DNA，RNA

13、的生物合成； 能快速降解核糖体和核糖体RNA的作用； 氯喹能抑制成纤维细胞的生长，降低血浆连结蛋白的水平；,抗疟药的作用机理,抗疟药的临床应用,羟氯喹 200-400mg/d；起效在23个月后； 每6个月做一次眼科检查； 氯喹 250-500mg/d；起效在12个月后； 每3个月做一次眼科检查； 米帕林 25-100mg/d；起效在36周；与氯喹有协同作用；无视网膜毒性；,抗疟药的主要不良反应,不良反应的发生与每日的剂量有关，长期使用（3个月以上者）更应注意。 全身、胃肠道反应：瘙痒、恶心、呕吐、腹泻； 神经、肌肉和心脏的损伤； 血液系统：粒细胞减少、再障、溶贫； 眼毒性：眼调节和聚焦的异常（

14、复视）、角膜改变和视网膜病变； 皮肤色素沉着；,三、免疫抑制剂的应用,免疫抑制剂的概念,是对机体免疫功能具有非特异性抑制的一类药物； 作用于免疫系统的不同成分或免疫应答的不周阶段，降低或抑制机体免疫应答； 目前有以下几类： 细胞毒药物、糖皮质类固醇、细胞因子合成抑制剂、抗淋巴细胞受体剂、抗淋巴细胞血清等；,常用的免疫抑制剂,一、硫唑嘌呤（Azathioprine, AZP） 作用机理 抑制嘌呤核苷酸的合成，抑制DNA、RNA的蛋白质的合成，抑制淋巴细胞增殖； 小剂量抑制TC，对的BC的抑制需大剂量； 起效慢（46周后起效，8周达高峰）； 用法和剂量 1-2mg/kg.d，可以0.5mg/kg.

15、d增、减剂量； 不良反应及注意事项 骨髓抑制、肝损害； 慎用于妊娠和哺乳妇女；,常用的免疫抑制剂,二、环磷酰胺（CTX） 作用机理 细胞周期非特异性药，可杀伤抗原特异性增殖期和静止期TC，因此在接触变应原48小时给药最佳； 抑制细胞免疫和体液免疫，但对体液免疫的抑制更强； 用法和剂量 15-20mg/kg(800-1000mg/d) 静注，2-4周一次，总量8-10g为一疗程； 不良反应及注意事项 胃肠道反应和白细胞减少； 大剂量时易诱发出血性膀胱炎，治疗日必须大量饮水； 脱发在停药后可再生； 偶见肝损,常用的免疫抑制剂,三、甲氨喋呤（MTX） 作用机理 是叶酸拮抗剂，抑制DNA合成和细胞增殖

16、，抑制S期细胞为主； 对T细胞抑制明显； 有较强的抗炎作用，抑制单核细胞趋化、抑制MHC-II抗原表达并抑制IL-1和白三烯B4； 用法和剂量 口服7.5mg/周， 静注10-20mg/周； 不良反应及注意事项 口腔糜烂、溃疡，呕吐、腹泻； 骨髓抑制； 肝、肾功能损害；,常用的免疫抑制剂,四、环孢素A 作用机理 选择性的抑制TC（主要是TH），对BC有一定影响； 抑制TC产生IL-2、3、4和IFN； 抑制APC 用法和剂量 3-5mg/kg/d，分二次口服；注意血药浓度的监测(30-200g/L)； 不良反应及注意事项 消化道反应； 高血压； 肾功能（血清肌酐）； 多毛；,常用的免疫抑制剂,五、