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1、药物溶解与溶出及释放,药物溶液的形成理论,本章 内容提要,1,2,3,药用溶剂的种类及性质,药物的溶解度与溶出速度,药物溶液的性质与测定方法,内容提要,药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，对药用溶剂的选择有一定的要求。尤其是注射用非水溶剂，其种类、用量均受限制。药物的溶解性是决定能否形成溶液剂的首要条件。 因此，本章对药物在溶剂中的溶解度及其影响因素、增溶方法、测定方法等进行了讨论；药物溶液的性质必须满足药用部位的要求，渗透压、pH、pKa、表面张力、粘度等是液体制剂的重要质量指标。,第一节 药用溶剂的种类和性质,药物溶液的形成是制备液体制剂的基础，以溶液状态使用的制剂有： 1.注射剂； 2.
2、内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等； 3.外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等； 4.高分子溶液。,一、药用溶剂的种类,（一）水 水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、纯化水与制药用水使用。 （二）非水溶剂 醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。,1.醇类：如乙醇、丙二醇、甘油、1，3-丁二醇、异丙醇、聚乙二醇-200、-300、-400、-600、苯甲醇等。这类溶剂多数能与水混合。 2.二氧戊环类：如甲醛缩甘油、4-羟甲基-1，3二氧戊环、5-羟基-1，3二氧戊环等，能与水、乙醇、酯类混合。 3.醚类
3、：如四氢糠醛聚乙二醇醚、二乙二醇二甲基醚，能与水混合，并溶于乙醇、甘油。,4.酰胺类：如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-（羟乙基)乳酰胺、N,N-二乙基乳酰胺、N,N-二乙基吡啶酰胺等，能与水混合，易溶于乙醇中。 5.酯类：如三醋酸甘油酯、乳酸乙酯、油酸乙酯、乙酰丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯等。 6.植物油类：如豆油、玉米油、芝麻油、花生油、红花油等，作为油性制剂与乳剂的油相。 7.亚砜类：如二甲基亚砜，能与水、乙醇混溶。,二、药用溶剂的性质,溶剂的极性直接影响药物的溶解度。 溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。 （一）介电常数 (dielectric constant
4、) 溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。 介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得： = C/C0 介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。,C0电容器在真空时的电容值，常以空气为介质测得的电容值代替，通常测空气的介电常数接近于1。,一些溶剂的介电常数（20）,物质的溶解性与溶剂介电常数,二、药用溶剂的性质,溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。,（二）溶解度参数(solubility parameter),Ei是分子间的内聚能；Vi是物质在液态时的摩尔体积；是溶解度参数。 Hv是摩尔
5、气化热；R是摩尔气体常数；T是热力学温度。,两组分的溶解度参数越接近，他们越能互溶。,i=(Ei / Vi)1/2；Ei= Hv-RT；,i=(Hv-RT)/ Vi1/2,由于整个生物膜的i平均值(21.070.82与正辛醇的i值(21.07)接近，因而正辛醇常用来模拟生物膜相求分配系数的一种溶剂。,第二节 药物溶解度与 溶出速度,溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。 有两种表示方法： 1.溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示； 2.溶解度也可用
6、物质的摩尔浓度mol/L表示。,一、药物的溶解度,药物溶解度有七种提法：极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶。,（一）药物溶解度的表示方法,例如：咖啡因在20水溶液中溶解度为1.46%，即表示在100g水中溶解1.46g咖啡因时溶液达到饱和。 各国药典中常以近似溶解度的术语（如，1g药物所需溶剂量ml）表示：极易溶解(1:1)；易溶(1:10)；溶解(1: 30)；略溶(1: 100)；微溶(1: 1000)；极微溶(1: 10000)；不溶(1:10000)。 药物的溶解度数据可查阅各国药典、默克索引(The Merk Index)、专门性的溶解度手册等。对一些查不到的
7、药物溶解度数据，就需要通过实验测定。,（二）溶解度的测定方法,1.药物的特性溶解度及测定方法,药物的特性溶解度（intrinsic solubility）是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。 对新化合物而言更有意义。,1.药物的特性溶解度及测定方法,特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。具体方法为：,在测定数份不同程度过饱和溶液的情况下，将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，离心或过滤后，取出上清液并作适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外
8、推到比率为零处即得药物的特性溶解度。,直线1表明药物解离或缔合，杂质增溶；直线2表明药物纯度高，无解离与缔合，无相互作用；直线3表明存在盐析或离子效应。,特性溶解度测定曲线,2.药物的平衡溶解度及测定方法,药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是： 取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。,平衡溶解度的测定曲线,A,注意事项：,无论测定哪种溶解度都需在低温（45）和体温（37 ）两种条件下进行； 如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性
9、和碱性两种溶剂系统； 应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间； 取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。,1.药物溶解度与分子结构-相似相溶 氢键对药物的溶解度影响较大 药物分子与溶剂（极性）分子的氢键 有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。 难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。,（三）影响药物溶解度的因素及增加药物溶解度的方法,溶解度,药物分子形成分子内氢键,极性溶剂中的溶解度 非极性溶剂中的溶解度,2. 溶剂化作用和水合作用,药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子。 水合作用于离子大小、表面积也有关 药物的溶剂化会
10、影响药物在溶剂中的溶解度。,晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。 无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。,3.多晶型的影响,4.溶剂化物,在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物无水物有机化物的顺序排列。,药物溶剂化对药物熔点和溶解度的影响,括号中为溶剂与药物的摩尔比或晶型,对于可溶性药物，粒子大小对溶解度影响不大，而对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响，但粒子大小在0.1100nm时溶解度随粒径减少而增加。 用Ostwald-Freundlich 方程描述难溶性药物与粒子大小的定量关系。,5.粒子大小的影响,6. 温度的影响,温度对溶解度影响
11、取决于溶解过程是吸热Hs0，还是放热Hs0时，溶解度随温度升高而升高；如果Hs0时，溶解度随温度升高而降低。 药物溶解过程中，溶解度与温度关系式（3-2）为： lnS2/S1= Hs/R(1/T1-1/T2) 式中： S1 、S2分别在温度T1和T2下的溶解度； Hs溶解焓，J/mol；R摩尔气体常数。,（1）pH值的影响：有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大。 弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0) 弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0),7. pH值与同离子效应,（2）同离子效应：若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解
12、度大小的决定因素。 一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低。,弱酸沉淀析出的pH,弱酸溶解时的最高pH,混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。 药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。 药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。,8.混合溶剂的影响,在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)。 潜溶剂提高药物溶解度的原因
13、： （1）两溶剂之间发生氢键缔合，改变混合溶剂极性，有利于药物溶解。 （2）潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。,8.混合溶剂的影响,（1）加入助溶剂： 助溶（hydrotropy) 系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度，这第三种物质称为助溶剂。 助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），可与药物形成络合物。,9.添加物的影响,助溶剂常分为两大类： 某些有机酸及其钠盐，如苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等。 酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。,常见的难溶性药物与其应用的助溶剂,（2）加入增溶剂：
14、增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂，被增溶的物质称为增溶质。 对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为1518。 常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类。,9.添加物的影响,每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。 增溶剂使增溶制剂具有较好的稳定性： 可防止药物被氧化，药物由于嵌入到胶束中与空气隔绝而受到了保护； 防止药物的水解，可能是因为胶束上的电荷排斥或胶束阻碍了催化水解的H+或OH-接近药物的缘故。,9.添加物的影响,（2）加入增溶剂：,增溶剂的种类：种类不同，其增
15、溶量不一样。同系列的增溶剂，其碳链越长，其增溶量越多 ；对极性或非极性溶质，非离子型增溶剂的HLB值愈大，其增溶效果愈好。但极性药物，结果则相反。 非离子型阳离子型阴离子型,影响增溶的因素：,药物的性质：增溶剂的种类和浓度一定时，同系物药物的分子量愈大，增溶量愈小。不饱和S饱和S。解离度、多组分药物影响 加入顺序：一般先将药物与增溶剂混合，再加水稀释。 增溶剂的量：若配比不当则得不到澄清溶液，或稀释时变混浊。,增溶：利用表面活性剂形成胶束进行增溶。 助溶：通过溶剂中加入第三种物质与难溶性药物形成可溶性的络合物、复盐、缔合物等。 潜溶：使用两种或多种混合溶剂，达一定比例，可得药物溶解度的最大值。
16、,增加溶解度的方法-增溶作用与增溶剂,盐型：将难溶性物质制成可溶性的盐类。 分子中引入相关基团 晶型：无定型无水物水合物。,增加溶解度的方法-盐型和晶型,增加溶解度的方法-固体分散体,增加溶解度的方法-固体分散体,增加溶解度的方法-固体分散体,增加溶解度的方法-固体分散体,增加溶解度的方法-固体分散体,增加溶解度的方法-固体分散体,增加溶解度的方法-固体分散体,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方法-包合物,增加溶解度的方法-纳米化,原理：减少粒径 方法：粉碎法（球磨机、气流粉碎） 纳米结晶法 沉淀法,二、药物的溶出速度,药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进入溶液主体的量
