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1、疾病对临床用药的影响,讲课人：刘小玲,药动学,药效学,主要内容,一、 疾病对药动学的影响 二、 疾病对药效学的影响 三、 疾病状态下的临床用药原则,排泄 代谢 分布 吸收,受体后机制 受体效应 配体数量 受体数量,第一节 疾病对药动学的影响,（一）消化道疾病 1、改变胃排空时间 小肠是大多数药物吸收的主要部位，胃排空时间的改变影响药物在小肠吸收,一、疾病对药物吸收的影响,（一）消化道疾病 2、改变肠蠕动 肠蠕动使药物与肠粘膜接触面增大 然而，肠蠕动过快，药物在肠道内停留时间缩短，减少了药物的有效吸收时间，F下降 如：急性肠炎伴有腹痛、腹泻地高辛、诺氟沙星的吸收减少,（一）消化道疾病 3、改变胃
2、肠道分泌功能 胆汁分泌缺乏/减少脂肪消化受阻，导致脂肪泻以及一些高脂溶性药物的吸收减少 胃酸分泌缺乏/减少弱酸、弱碱性药物的吸收均受到影响,（二）肝脏疾病 门脉高压伴有小肠粘膜水肿或结肠异常减慢药物在肠道内的吸收速率 门脉吻合或肝内血管之间形成侧支循环 首过效应生物利用度,（三）肾衰竭 1、消化功能紊乱如腹泻、呕吐，肠粘膜水肿，减少药物吸收；胃内氨含量增高，pH升高弱酸性药物胃内吸收降低 2、低蛋白血症，血中游离药物浓度 3、脱盐、脱水肌肉和肠壁血流量，被动转运药物量减少,（四）循环衰竭 心力衰竭胃肠血流量 ，药物吸收 周围循环衰竭，如：休克皮下及肌肉血流量，须静注给药,第一节 疾病对药动学的
3、影响,体内分布,血浆蛋白含量及与药物的结合能力,体液pH,药物脂溶性,二、疾病对药物分布的影响,（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率 人体血浆中含60多种蛋白，其中3种蛋白与大多数药物结合有关 1酸性糖蛋白 脂蛋白 白蛋白与大多酸性药物结合,与大多碱性和中性药物结合,蛋白质摄入不足或吸收障碍 蛋白质消耗过多（失血、严重烧伤、恶性肿瘤、肾病综合征） 蛋白质合成障碍（肝脏疾病）,引起血浆蛋白减少的因素,（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率,（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率 慢性肝功不全、慢性肾衰、肾病综合征、营养不良、心力衰竭、术后 白蛋白减少药物与血浆蛋白结合率下降 血浆中脂肪酸、尿素、胆红素等蓄
4、积 使药物与血浆蛋白结合率下降 血中游离型药物浓度增加,（一）疾病改变血浆蛋白含量与结合率 低蛋白血症的患者，应用高蛋白结合率的药物时，由于游离型药物浓度的增加，易发生不良反应（如甲苯磺丁脲、华法林、洋地黄毒苷） 应从小剂量开始，并加强监护 低蛋白血症患者，血中游离型药物浓度较高，将扩散到组织中的药量增加，血液中总药物浓度降低，不利于菌血症、败血症的治疗,（二）疾病改变血液pH值 血液pH7.4 血液中含：碳酸氢盐、血红蛋白、血浆蛋白等 酸血症，碱血症 药物血浆蛋白结合率受pH影响 血浆pH值变化可影响弱酸弱碱药物的解离度，改变药物脂溶性，进而影响扩散分布 如：肾病伴酸中毒时，酸性药物（水杨酸
5、、苯巴比妥）易分布进入中枢组织，毒性增加,（三）心、肾衰竭改变药物分布 肾功能衰竭患者体内酸性药物的蛋白结合率明显降低 原因：1）自尿中丢失大量蛋白质 2）氨基酸在小肠的吸收受阻，蛋白合成减少 3）白蛋白结构改变 4）代谢异常，代谢产物排泄减少，使脂肪酸、芳香酸、肽类等物质积聚体内，与药物竞争血浆蛋白结合位点,球蛋白比例, 与球蛋白结合的药物结合量(如奎尼丁),（三）心、肾衰竭改变药物分布 肾衰时血浆蛋白结合率降低的药物有： 苯巴比妥、硫喷妥、戊巴比妥、苯妥英、水杨酸盐、保泰松、呋塞米、氯贝丁酯、华法林、磺胺类等,（三）心、肾衰竭改变药物分布 心衰组织血流量下降（肾脏血流量减少显著(30%50
6、%)，其次是皮肤和肝脏等）Vd减小,第一节 疾病对药动学的影响,（一）肝脏疾病的影响 代谢器官肝脏 一般来说, 药物代谢受影响的程度与肝病的严重程度成正比 影响因素肝药酶的数量及活性、肝血流量、肝细胞对药物的摄取和排泄能力、有效肝细胞总数、门脉血液的分流、胆道畅通与否,三、疾病对药物生物转化的影响,（一）肝脏疾病的影响,多数药物生物转化（肝药酶，肝血流量 ）, t1/2药效/毒性 有些药物在肝脏活化疗效，如泼尼松 有些药物肝脏首过消除、生物利用度 如：利多卡因、普萘洛尔、维拉帕米、水杨酸类、吗啡、哌替啶等,肝硬化时普萘洛尔血药浓度变化,普萘洛尔血浆浓度（g/L）,肝硬化,正常,h,肝病对药物半
7、衰期的影响,（二）肾脏疾病的影响,肾脏也存在P450酶系，是仅次于肝脏的代谢器官，代谢能力为肝的15%，如水杨酸盐、胆碱、吗啡、儿茶酚胺、5-羟色胺、苯乙胺及胰岛素等皆可在肾小管代谢。 肾功不全氧化代谢加速如：苯妥英钠 还原、水解、乙酰化生物转化障碍如：胰岛素的水解；水杨酸、异烟肼的乙酰化；氢化可的松的还原反应,肺部疾病的影响 呼吸系统的疾病泼尼松龙肝代谢，半衰期； 慢性哮喘甲苯磺丁脲代谢 急性肺水肿伴有严重呼吸功能不全肝内供血茶碱肝内代谢 ，半衰期 心衰肝肾血流量利多卡因的清除率减少50 甲状腺功能亢进时，代谢加速；功能低下时，代谢减慢,（三）其他疾病的影响,第一节 疾病对药动学的影响,药物
8、可经肾脏、胆道、乳腺、肠液、唾液、汗腺或泪腺等处排出 肾脏途径最为重要,四、疾病对药物排泄的影响,1、肾脏疾病的影响 （1）肾小球滤过率的改变主要经肾排泄的药物，半衰期延长，易在体内蓄积 急性肾小球肾炎、肾脏缺血滤过率降低，排泄减慢（如地高辛、普鲁卡因胺、利尿药、抗生素） 肾病综合征蛋白丢失，游离型药物增加，经肾小球滤 过排除的速度加快 肾小球滤过膜完整性破坏，结合型、游离 型均可滤过,1、肾脏疾病的影响 （2）肾小管分泌功能的改变 主动过程 酸性载体有机酸（头孢菌素、噻嗪类利尿药、磺胺类、丙磺舒、水杨酸盐、青霉素、呋塞米） 碱性载体有机碱 肾病酸中毒内源性酸性产物竞争抑制酸性药物的排泌。 有
9、机酸类利尿剂须经主动分泌进入肾小管发挥作用，故尿毒症病人应用利尿剂必须加大剂量。,1、肾脏疾病的影响 （3）肾小管重吸收(简单扩散)功能的改变尿液pH 肾小管性酸中毒： 尿液pH弱碱性药物解离重吸收排泄 低钾碱血症： 尿液pH弱酸性药物解离重吸收排泄 肾浓缩功能： 尿流加速、尿液稀释重吸收药物排泄 肾功不全： 有些药物活性产物蓄积毒性, 如磺酰脲类、哌替啶等,2、肝脏疾病的影响 肝功减退肝细胞对药物的贮存、分泌能力药物经胆汁排泄，如地高辛、红霉素、利福平等。 胆道疾患影响药物从胆汁中排泄 胆汁排泄药物的能力对肾脏有一定的补偿功能，即肾功不全时，原从肾排泄的药物也可从胆汁排泄一部分。,第二节 疾
10、病对药效学的影响,受体数目的改变 受体功能的改变（受体-效应机制） 受体后效应机制的改变,一、疾病引起受体数目的改变,受体 体内介导细胞信号的功能蛋白质，能识别微量化学物质，并特异性与之结合，进而通过中介信息放大系统，触发后续的生物效应。,受体,受体的调节 很多因素（生理、病理、药理）会导致受体数目、亲和力、效应发生改变 受体调节（向上、向下）是维持机体内环境稳定的重要因素 一般来说，受体数目的变化与周围生物活性物质的浓度或作用之间呈负相关,配体能与受体特异性结合的物质,一、疾病引起受体数目的改变,（一）高血压 受交感神经、肾素-血管紧张素、血容量调节 内源性儿茶酚胺和肾素浓度对临床用药影响大
11、,去甲肾上腺素NA、肾上腺素AD、多巴胺DA,一、疾病引起受体数目的改变,（一）高血压受体下调(down regulation) 心血管系统内源性儿茶酚胺增高，交感神经活性增强， 受体长期暴露于高浓度儿茶酚胺递质（NA、AD）中，致使受体下调 【受体周围生物活性物质浓度过高或长期使用某种激动剂后，可使受体数目下调（负相关）】 【表现为：组织或细胞对激动剂的敏感性和反应性下降，出现脱敏或耐受现象 】,一、疾病引起受体数目的改变,（一）高血压受体下调(down regulation) 普萘洛尔对高内源性儿茶酚胺（内源性配体）患者减慢心律作用明显 在涉及应用内源性配体的受体拮抗剂时必须考虑内源性配体
12、的浓度对体内受体的影响，用药剂量要加以调整,内源性配体浓度过高时 拮抗剂用量 病情好转，配体浓度降低 拮抗剂用量,一、疾病引起受体数目的改变,（一）高血压 高肾素型高血压沙拉新（部分激动剂） 1）具有微弱的血管紧张素受体激动作用；2）竞争性拮抗血管紧张素的作用 因此，沙拉新对低肾素水平高血压无效甚至有升压的危险,（二）支气管哮喘 受体数目，受体功能突出，气管收缩，诱发哮喘 受体与腺苷酸环化酶（AC）偶联有缺陷，体内环腺苷酸 （cAMP）含量降低，使受体的功能相对占优势 腺苷酸环化酶（AC）能够将ATP转变成环腺苷酸 cAMP，引起细胞的信号应答 。,（二）支气管哮喘 大多儿茶酚胺类激素（如肾上
13、腺素）都是通过这一信息传递而发挥作用的 糖皮质激素可恢复受体-腺苷酸环化酶-cAMP-cAMP依赖性蛋白激酶系统功能，使cAMP含量升高，哮喘得以缓解,（二）支气管哮喘 支气管哮喘，常用受体激动剂进行治疗 但长期使用受体激动药能引起支气管平滑肌上的受体下调，使药物平喘作用减弱产生耐受 因此，治疗时，应用受体激动药（如沙丁醇胺）等舒张支气管平滑肌，同时加用受体阻断药可得到良好疗效 或可加用适当糖皮质激素,一、疾病引起受体数目的改变,（二）支气管哮喘 患者，女，36岁，被诊断患有支气管哮喘，间歇发作，使用沙丁胺醇雾化治疗，一段时间后患者感觉平喘效果欠佳，医生建议加用倍氯米松雾化治疗 试分析引起沙丁
14、胺醇疗效下降的可能原因及加用倍氯米松改善疗效的机制,一、疾病引起受体数目的改变,（三）糖尿病的胰岛素抵抗情况 胰岛素抵抗指糖尿病患者每日应用超过200IU的胰岛素，没有出现明显的降糖效应 胰岛素受体下调胰岛素浓度较高所致 急性胰岛素抵抗并发症引起 慢性胰岛素抵抗抗体、内源性递质,二、疾病引起受体敏感性的改变,（一）肝脏疾病 体内氨、甲硫醇、短链脂肪酸等代谢异常脑代谢异常脑神经细胞敏感性 对CNS抑制剂敏感性增高 镇静催眠药、镇痛药、麻醉药敏感性诱发肝性脑病,二、疾病引起受体敏感性的改变,（一）肝脏疾病 常量的氯丙嗪、地西泮 木僵，脑电波减慢。,氯丙嗪脑内浓度 血浆浓度 地西泮脂溶性高、t1/2
15、长、代谢产物具 相似活性且t1/2更长 改用奥沙西泮，无活性代谢物，不易蓄积,二、疾病引起受体敏感性的改变,（一）肝脏疾病 严重肝病禁用吗啡、巴比妥类、哌替啶、氯丙嗪等（过于敏感，诱发肝昏迷、脑电图改变） 肝硬化、水肿腹水时，高效利尿剂引起低血钾，诱发肝性脑病（肝昏迷）（应用保钾利尿药） 低血钾时，强心苷的毒性增加（心肌兴奋性增强）,二、疾病引起受体敏感性的改变,（二）肾脏疾病 体液调控紊乱 肾衰引起尿毒症，血脑屏障减弱对镇静药催眠药，阿片镇痛药敏感性 对抗凝药、胆碱酯酶抑制剂敏感 对易致钠潴留药（如保泰松）易心衰、体液平衡失调 保钾药高血钾症,二、疾病引起受体敏感性的改变,（三）心脏疾病 地高辛，抗心律失常药（治疗阈窄）。 低钾血症、高钙血症时地高辛毒性增强 严重呼吸系统疾病（伴缺氧者）地高辛敏感性增强引发心率失常,二、疾病引起受体敏感性的改变,（三）心脏疾病 1、器质性心脏病对许多药物敏感性发生变化：如地高辛、负性肌力药、某些抗心律失常药 2、心脏收缩功能减退时，对负性肌力药特别敏感，用药必须谨慎！ 3、窦房结功能低下时，对地高辛、阻滞剂、维拉帕米、地尔硫唑等敏感性，应禁用！,二、疾病引起受体敏感性的改变,（三）心脏疾病 4、心脏疾病时，心脏对其他系统药物的敏感性也会增高，易引起心律失
