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1、早产儿胆汁淤滞综合症的防治,复旦大学儿科医院新生儿科 王 瑾 2008年4月11日,提 纲,肝胆发育及新生儿期特点 静脉营养相关胆汁淤积综合症 病因 机理 防治,肝胆系统解剖图,产生增加,中 枢 神 经,排泄缺陷,溶血 红细胞增多 血肿,红细胞破坏,释出Hb,胆红素 白蛋白,结合,排泄,未成熟 受抑制 酶缺乏 缺氧,肝脏损害 胆道梗阻,郁积,上消化道梗阻,肠肝循环,附着,新生儿高胆红素血症的病理生理,胎儿肝胆系统发育,孕周 形态 开始发生 4w 肝小叶形成 11w 功能 胆汁代谢 11w 胆汁分泌 22w Lebenthal A, J Parenter Enteral Nutr. 1999,
2、23 出生肝重占体重5%,新生儿特点,肝功能异常表现特征 纤维增生活跃 早期胆汁淤滞：胆汁排除下降结合胆红素升高 原因：微胆管膜易破裂 胆汁酸分泌未完全发育 胆汁酸合成功能不成熟 肝酶抑制：肝脏滑面内质网及线粒体酶减少 胎儿期通过胎盘母体代偿,胆汁淤积,胆汁淤积 胆汁流入十二指肠减少或消失 分型 肝外型：胆总管或肝内大胆管机械性梗阻 肝内型；肝细胞/毛细胆管病变，解剖无梗阻,肝外,肝内,肝外梗阻 胆管狭窄或穿孔 胆栓综合症 总胆管囊肿 肝外胆道闭锁 胆管外源性压迫,肝内因素 肝脏炎症： 缺氧，药物，肠道外营养，感染（细菌、病毒） 肝内胆道闭锁 肝脏占位性损伤 遗传和代谢疾病 Alagille
3、综合征（动脉、肝脏发育不全）,早产儿静脉营养相关胆汁淤滞,静脉营养相关胆汁淤积 早产儿静脉营养相关胆汁淤积 PNAC，parenteral nutrition associated cholestasis 1971年，Peden首次报道,早产儿静脉营养肝胆并发症,胆汁淤积-最为常见，早期可逆 肝脏脂肪变性 胆泥及胆石形成 肝纤维化、肝硬化慢性不可逆 肝损害 肝功能衰竭,概 况,流行病学 1000-2000g 低出生体重儿 15% 1000-2000g LBW+肠道外营养大于2周 50% LBW + 13周以上全肠道外营养 90% Merritt, 1986,病 因,早产 缺少经口喂养，长期静脉
4、营养 感染 相关因素：代谢、环境、炎症、遗传,发病机理,早产 胆汁形成、分泌、排泄功能不成熟 -肝细胞膜转运器，随胎龄渐成熟 胆盐合成、分泌减少 硫酸化等解毒能力下降，石胆酸,发病机理,缺乏肠道刺激 胃肠道激素水平降低缩胆囊素分泌减少 肠动力下降 肠道细菌过度生长、细菌移位 胆盐池的减少胆汁流动减少,胃肠道激素水平降低,缩胆囊素分泌减少,肠道细菌过度生长、细菌移位,肝脏枯否细胞释放细胞因子使肝细胞及肝胆管受损,石胆酸增加，降低毛细胆管膜Na+K+ATP酶，影响膜通透性,胆盐池的减少，使胆汁的流动减少,禁食,胆汁淤积,发病机理,静脉营养 时间 静脉摄入过高热卡 静脉营养过量及营养成份失衡 肝损-
5、苯丙氨酸 缺乏必需氨基酸-酪氨酸、半胱氨酸、牛磺酸 肉碱和胆碱？ 脂肪来源热卡过高,静脉营养 毒性成份（铜、锰、铝、铬） 铜、锰肝脏代谢，有肝毒性 植物甾醇类的肝毒性 过氧化应激 脂质过氧化物 脂褐素,脂质过氧化物与TPN肝损相关性,Critical care, 2002,TBARS=尿硫酸反应代谢物,发病机理,感染 G-菌感染 肝脏酶异常 内毒素增加，抑制肝细胞酶活性 TNF释放使肝细胞分泌胆汁减少,病理改变,非特异性炎症改变,实验室检查,血清胆盐升高，如胆汁酸 结合胆红素升高（总胆15%），TPN 2周内 转氨酶、碱性磷酸酶升高，46周内34%患儿 除外其它原因胆汁淤积 肝活检无特异性,影
6、像学检查,B超 同位素 肝胆造影,诊 断,早产、手术后 应用TPN、喂养史 宫内感染史 发生於胆时间、於胆持续时间 程度 肝外脏器受累 临床：黄疸、肝肿大，少数胆囊水肿可触及,鉴别诊断胆道解剖畸形,发病早 白陶土大便 肝功能异常 影像学检查,鉴别诊断 肝炎及宫内感染,感染史 胎儿期发育 肝损明显 多脏器受累 血清病毒学检测：TORCH等,鉴别诊断 遗传代谢病,多脏器受累 家族史 特殊症状、体征 染色体等检查 Alpha 1- 抗胰蛋白酶缺乏， 脑肝肾综合征，染色体异常，囊性纤维性病变，果糖血症，半乳糖血症，糖原累积病IV型，酪氨酸血症， Gaucher病，Niemann-Pick, Wolma
7、n,防 治,尽早开始肠内营养 防治感染 恰当配比静脉营养 熊脱氧胆酸 鱼油 激素 其他 S-腺苷-L-蛋氨酸，外源性缩胆囊素（CCK）八肽,熊脱氧胆酸治疗早产儿外科术后淤胆,Singapore Med J, 2006,纳入标准： TPN2周 结胆34 umol/L TPN前肝功正常 全胃肠营养后结胆仍高 均除外胆道畸形、肝炎、宫内感染、遗传代谢病、感染,UDCA 15-20mg/Kg.d po,鱼油脂肪乳治疗TPN相关肝损,Safety and Efficacy of a Fish-Oil-Based Fat Emulsion in the Treatment of Parenteral Nu
8、trition-Associated Liver Disease Pediatrics, 2008,0.5g/Kg.d 2天 1g/Kg.d(12hr),激素治疗,重症病例 慎用 平衡利弊 甲强龙,早产儿TPN应用,氨基酸、脂肪乳小剂量开始，逐渐加量 氨基酸、脂肪乳最大量3-3.5g/Kg.d 适量热卡，脂肪热量占非蛋白热卡30%50% 根据生长发育监测指标调整用量 尽早开始经胃肠喂养 胃肠内外营养素总和计算 发生淤胆减少Cu、Mn，可加用锌、硒 维生素、微量元素应用,临床监测指标,生长发育：体重、头围、身长 肝功能：GPT，GOT，rGT 碱性磷酸酶（AKP） 胆红素：总、直，比值 电解质：Na，K，Cl，Ca，P，Glu，（Cu，Mn） 血气 甘油三酯 白蛋白、前白蛋白 肾功能 血色素Hb,临床监测时间,开始TPN 用TPN期间q7-10天 停TPN后q2周，或根据淤胆程度,谢 谢 ！,
