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1、药物的研究与审批,宋民宪,我国药品审批管理的历史,年卫生部药品新产品管理的规定 年国务院，药政管理条例新药审批要求 年药品管理法（新药 仿制药） 年国务院办公厅号文件 年新药审批办法，仿制药品审批办法,我国药品审批管理的历史,年药品管理法修订，月日执行 2002年药品注册管理办法（试行） 2005年药品注册管理办法,药品注册管理程序,国家食品药品监督管理局主管全国药品注册工作，负责对药物临床试验、药品生产和进口进行审批。 省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门依法对申报药物的研制情况及条件进行核查，对药品注册申报资料的完整性、规范性和真实性进行审核，并组织对试制的样品进行检验。,药品注册管
2、理程序,申请药品注册，申请人应当向所在地省、自治区、直辖市（食品）药品监督管理部门提出，并报送有关资料和药物实样；进口药品的注册申请，应当直接向国家食品药品监督管理局提出。,注册申请,新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药品的注册申请。已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的，按照新药申请管理。 已有国家标准的药品申请，是指生产国家食品药品监督管理局已经颁布正式标准的药品的注册申请。,注册申请,进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境内上市销售的注册申请。 补充申请，是指新药申请、已有国家标准的药品申请或者进口药品申请经批准后，改变、增加或取消原批准事项或者内容的注册申请。,药品注册
3、分类（化学药）,1、未在国内外上市销售的药品： （1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；,药品注册分类（化学药）,（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。,药品注册分类（化学药）,2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品： （1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；
4、,药品注册分类（化学药）,（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂； （4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症 。,药品注册分类（化学药）,4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。,药物的临床前研究 药物的临床研究,药学研究: 药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性等。 药理毒理研究: 药理
5、、毒理、动物药代动力学等。,药物的临床前研究,内 容,执行有关管理规定。 安全性评价研究必须执行GLP。,药物的临床前研究,内 容,必须具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度。 所用试验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求，并应当保证所有试验数据和资料的真实性。,药物的临床前研究,对研究机构的要求,使用的化学原料药及实施批准文号管理的中药材和中药饮片，必须具有药品批准证明文件。 该原料药必须通过合法的途径获得。 其他情况必须经国家局批准。,药物的临床前研究,单独申请药物制剂,申请人委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制、生产等，应当与被委托方签定
6、合同。 申报资料中的药物研究数据的真实性：申请人负责。,药物的临床前研究,委托研究,国家药监局和省级药监局根据需要对研究情况进行核查，要求申请人或者承担试验的药物研究机构进行重复试验，并派员现场考察试验过程。 也可以委托药品检验所或者其他药物研究机构进行重复试验。,药物的临床前研究,重复试验,参照国家药监局发布的技术指导原则。 采用其他的评价方法和技术进行试验的，应当提交能证明其科学性的资料。,药物的临床前研究,技术要求,药物的临床试验,必须经国家药监局批准。 必须执行GCP。,临床试验 生物等效性试验,药物的临床试验,申请新药注册，应当进行临床研究。 申请已有国家标准的药品注册，一般不需要进
7、行临床研究。需要进行临床研究的，化学药品可仅进行生物等效性试验； 需要用工艺和标准控制药品质量的中成药和生物制品，应当进行临床试验。 在补充申请中，已上市生产工艺等有重大变化的，需要进行临床研究。 药物的临床试验（包括生物等效性试验），必须经过国家食品药品监督管理局批准,药物的临床试验,范 围,临床试验分为I、II、III、IV 期。 申请新药注册应当进行I、II、III 期临床试验。 有些情况下可仅进行II 期和III 期，或者III 期临床试验。,药物的临床试验,临床试验的分期,初步的临床药理学及人体安全性评价试验。 目的：观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。,
8、I 期临床试验,药物的临床试验,药物的临床试验,II 期临床试验,治疗作用初步评价阶段。 目的：初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。,药物的临床试验,III 期临床试验,治疗作用确证阶段。 目的：进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。 试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。,药物的临床试验,IV 期临床试验,新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。 目的：考察在广泛使用条件
9、下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。,应当根据临床研究的目的，符合相关统计学的要求和本办法所规定的最低临床研究病例数要求。 罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床研究病例数或者免做临床试验的，必须经国家药监局审查批准。,药物的临床试验,受试例数,药物的临床试验,药物临床试验的受试例数应当符合临床试验的目的和相关统计学的要求，并且不得少于本办法所规定的最低临床试验病例数。罕见病、特殊病种及其他情况，要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，必须经国家食品药品监督管理局审查批准。,在菌毒种选种阶段制备的疫苗或者其他特殊药物，无合适的动物模型且试
10、验室无法评价其疗效的，在保证受试者安全的前提下，可以向国家药监局申请临床研究。,药物的临床试验,特 例,确定临床研究的负责单位、主要研究者及临床研究参加单位。 与选定的临床研究负责和参加单位签定临床研究合同。,药物的临床试验,实施前申请人的职责,提供受试者知情同意书样稿和临床试验研究者手册。 完善临床研究方案，并提请临床试验机构伦理委员会对临床研究方案的科学性和涉及的伦理问题进行审查。,药物的临床试验,实施前申请人的职责,在临床研究实施前，将临床研究方案等有关资料报送国家药监局备案，并报送有关的省级药监局。 承担临床研究所需要的费用。 向临床研究单位免费提供临床研究用药物和对照用药品，附样品检
11、验报告书。 对临床研究用药物的质量负有全部责任。,药物的临床试验,实施前申请人的职责,制备车间：符合GMP。 制备过程：严格执行GMP的要求。 根据审查需要，进行现场考察。 检验合格后方可用于临床研究。,药物的临床试验,对临床研究用药物的要求,自行检验：按照国家药监局审定的药品标准。 委托检验：中检所或者国家药监局确定的药品检验所。 国家药监局可以指定药品检验所对临床研究用的药物进行抽查检验。,药物的临床试验,临床研究用药物的检验,疫苗类制品 血液制品 国家药监局规定的其他生物制品 境外生产的临床研究用药物,药物的临床试验,临床研究用药物的检验,必须经国家药监局指定的药品检验所检验。,确定具有
12、一定专业知识的人员监督执行药物临床试验质量管理规范。 发现临床研究者违反有关规定或者未按照临床研究方案执行的，应当督促其改正。 情节严重的，可以要求暂停临床研究，或者终止临床研究，并将情况报告国家药监局和有关省级药监局。,药物的临床试验,实施过程中申请人的职责,申请人完成每期临床试验后，应当向国家药监局和有关省级药监局提交临床研究和统计分析报告。 临床研究时间超过1 年的，申请人应当自批准之日起每年向国家药监局和有关省级药监局提交临床研究进展报告。,药物的临床试验,实施前申请人的职责,应当在被批准后3年内实施。 逾期未实施的，原批准证明文件自行废止。 仍需进行临床研究的，应当重新申请。,药物的
13、临床试验,实施的要求,熟悉供临床试验用药物的性质、作用、疗效和安全性。 了解临床研究者的责任和义务。 获得由受试者自愿签署的知情同意书。,药物的临床试验,参加临床研究的单位及人员的职责,药物的临床试验,参加临床研究的单位及人员的职责,临床研究记录：及时、准确、真实 对申请人违反GCP或者要求改变试验数据、结论的，应当向所在地省级药监局和国家药监局报告。,有义务采取必要的措施，保障受试者的安全。 密切注意临床研究用药物不良事件的发生，及时对受试者采取适当的处理措施，并记录在案。 发生严重不良事件的，应当在24小时内报告有关省级药监局和国家药监局及申请人，并及时向伦理委员会报告。,药物的临床试验,
14、参加临床试验的单位及临床研究者的职责,药物的临床试验,对已批准的临床研究，国家药品监督管理局和省、自治区、直辖市药品监督管理局应当进行常规的或者有因的现场考察或者数据稽查。,临床研究期间发生下列情形之一的，国家药监局可以要求申请人修改临床研究方案、暂停或者终止临床研究： （一）伦理委员会未履行职责的； （二）不能有效保证受试者安全的； （三）未按照规定时限报告严重不良事件的； （四）未及时、如实报送临床研究进展报告的；,药物的临床试验,（五）已批准的临床研究超过原预定研究结束时间2年仍未取得可评价结果的； （六）已有证据证明临床试验用药物无效的; （七）临床试验用药物出现质量问题的； （八）临
15、床研究中弄虚作假的； （九）违反GCP其他情况的。,药物的临床试验,国家药监局作出修改临床研究方案、责令暂停或者终止临床研究的决定，申请人或者临床研究单位应当执行。 有异议的，可以在10日内提出意见并书面说明理由。,药物的临床试验,国家药监局或者省级药监局可以采取紧急控制措施，责令暂停或者终止临床研究，申请人和临床研究单位必须立即停止临床研究。,药物的临床试验,临床研究中出现大范围、非预期的不良反应或者严重不良事件时。 有证据证明临床研究用药物存在严重质量问题时。,使用由临床研究者负责。不得销售。 研究者必须保证所有研究用药物仅用于该临床研究的受试者，其用法与用量应当符合研究方案。研究者不得把
16、研究用药物转交任何非临床研究参加者。,药物的临床试验,临床研究用药物的管理,（一）临床研究用药物应当是已在境外注册的药品或者已进入II 期或者III期临床试验的药物；（不受理尚未在境外注册的预防用疫苗类新药的申请）。,药物的临床试验,国际多中心药物临床研究,境外申请人 向国家药监局提出申请,（二）在批准进行国际多中心药物临床研究的同时，可以根据需要，要求申请人在中国首先进行I期临床试验； （三）在中国进行研究时，在任何国家发现与该药物有关的严重不良反应和非预期不良反应，申请人应当按照有关规定及时报告国家药监局；,药物的临床试验,国际多中心药物临床研究,（四）临床研究结束后，申请人应当将完整的临床研究报告报送国家药监局； （五）国际多中心药物临床研究取得的数据，用于在中国进行药品注册申请，必须符合有关的规定，申请人必须提交多中心临床研究的全部研究资料。,药
