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1、USP体内生物等效性试验指南第一部分背景该章节提出进行药物制剂性能体内及体外评估的有关建议。该章节提供指导目的是为科学家或医师欲通过找到可以替代与人体临床试验相关或临床试验前研究的方法，用于评估药物制剂性能。USP-NF提供原料药、辅料以及成品的质量标准。法定物质或制剂的USP-NF中每一个品种正文均对应一个官方批准的原料药或制剂。品种正文包括产品定义；包装，储存条件；以及质量标准内容。质量标准包括一系列通用的检查（性状、鉴别、杂质、含量测定）以及特定的检查项目，每个检查具有一个或多个分析方法以及限度要求。质量标准是药物制剂不可或缺的重要属性。满足USP-NF的标准，在全球范围内均可作为高质量
2、药物制剂的保障，并且是生物等效性（BE）、可替代的多来源药物制剂获批的必要要求。多来源药物制剂（Multisource drugproducts）必须达到体内及/或体外试验特性标准，以确认具有治疗等效性及可替代性。在不同的国家，可替代的多来源药物制剂的法规获批情况是不同的（参考即将颁布的章节药物制剂选择的要点Essentials for DrugProduct Selection（1096）仍在议）。药物制剂（drug performance）可被定义为活性成分（API）从药物制剂中的释放，产生API的体内利用度可以获得理想的疗效。该章节讨论了决定药物制剂特性的体内及体外方法，重点讨论口服固体
3、制剂方面。该章节参考了FDA指导原则，行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidance forIndustryBioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug ProductsGeneral Considerations（2003）(http:/www.fda.gov/;请以文件名检索)，以及WHO文件，附录7 多来源（仿制）药物制剂：建立可替代性注册要求的指导原则Annex7 Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Gui
4、delines on RegistrationRequirements to Establish Interchangeability（2006） (http:/who.int/en/;请以文件名检索)。FDA的指导原则主要适合于在美国境内使用；各国家/地区药物制剂监督机构可以使用WHO、FDA和其他由国家/地区的指南。一旦获得批准，药物制剂质量控制可以在一定程度上由内部或公开标准进行，包括性能检查。USP提供了以下通则，描述了这些检查及实施步骤：崩解度、溶出度、药物释放，药物制剂的体内及体外评价以及溶出度实验方法的建立和验证（1092）。该章节提供了生物等效性（BE）研究以及溶出曲线对比实施
5、的通用信息，BE研究作为体内药物制剂特性检查的替代方法，溶出曲线对比作为体外药物制剂特性检查的方法。该章节还讨论了针对特定药物制剂的体内BE豁免条件，并且叙述了如何应用生物药剂学分类系统（BCS）进行药物制剂性能的预测。该章节的附件定义了关键科学术语，并提供了FDA及WHO药物制剂释义评估的对比。生物利用度，生物等效性以及溶出度生物利用度（BA）研究主要是测定药物从口服制剂中释放并到达作用部位的过程及速度（参见FDA指导原则行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidancefor IndustryBioavailability and Bioequivalence St
6、udies for Orally AdministeredDrug ProductsGeneral Considerations（2003）。BA是一种间接的或替代性的测量方法，针对API或活性分子从药物制剂中释放并被吸收且在目标作用部位可被利用的速率及程度。BA数据提供了全身暴露量（systemic drug exposure）的估算，包括药物的吸收率。对于不是由血液吸收的药物制剂，利用度的评估由可反映API或活性分子在目标作用部位可被利用的速度及程度的检测决定。如果在与特定参比制剂比较时，试验药在吸收速度与程度上与其比并没有显著性差异，则药物制剂被认为是具有生物等效性，前提是在相似的试验条
7、件下，或单剂量或多剂量，以相同的剂型服用相同活性分子的相同摩尔剂量。在规定时间内，BA与BE通常可以通过连续地测量体内循环中药物和/或代谢物浓度来确定。当全身药物浓度不能或者不合适被测量时，BE研究可采取其他方法。一些情况下，决定生物等效的间接方法包括药效学指标，临床终点以及体外研究，其中体外研究的典型方法是进行受试制剂与参比制剂的溶出曲线对比。BA与BE的信息在提交申报资料时是非常重要部分。概况的说，BA信息概况性的阐述了API的吸收、分布、代谢以及排泄。对于创新药，通过与批准临床试验产品、用于安全性/有效性试验产品进行生物利用度比较，BE研究建立了即将上市产品的特性。对于仿制药的研发及获批
8、，试验药物制剂必须与参比制剂（RLD）（通常是指由合适的监管当局指定的原研产品或者创新产品）。具有生物等效性。ICH指导文件Q6A质量标准：新原料药及新制剂产品的检查程序与可接受标准：化学物质（2000）Guidanceon Q6A Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New DrugSubstances and New Drug Products: Chemical Substances (http:/www.fda.gov/;请以文件名检索)，提供了设定药物制剂特性可接受标准的方法。该方法依赖于基于临床可接
9、受批次的溶出度或崩解度，按照FDA的方式。BE研究集中在药物制剂特性上，通常涉及两种药物制剂的对比：试验药（T）以及对照（R）或参比药物制剂。监管部门的职责范畴包括需要进行的研究以及做出BE决定。在美国，R是参比药物制剂（RLD），且在FDA网站上经过治疗等效性评价批准的药物制剂ApprovedDrug Products with Therapeutic Equivalence Ratings 橙皮书2008 (http:/www.fda.gov/cder/ob)上做有标记。为帮助那些并不一定容易辨认出R药物制剂的国家或地区，WHO准备了一个文件，叫做附件11：针对可替代的多来源药物制剂（仿制
10、药）进行等效性评估时参比药物制剂选择的指导原则Annex11 Guidance on the Selection of Comparator Pharmaceutical Products forEquivalence Assessment of Interchangeable Multisource (Generic) Products（2005）(http:/www.who.int/en/请以文件名检索)。在WHO的文件中，R被认为是参比药物制剂（comparator pharmaceutical product，CPP）。当国家或地区对参比药物制剂的定义非常清晰时，为满足其监管当局，需要
11、生产商声明，其多来源产品与对应的参比药物制剂相比是药学等效及生物等效的。生物等效性可替代的多来源产品（仿制药）必须是药学等效的（PE）。WHO文件认为如制剂具有生物等效，则认为药物制剂具有治疗等效性及可替代性。进一步说，仿制药必须与参比制剂（CPP）生物等效，以证明与其疗效等同（TE）。对于药学等效产品，则必须与参比制剂（CPP）具有相同活性成分，相同规格，相同剂型，相同给药途径以及相同的标签。有以下几个途径评估BE并将其文件化，包括：1.人体内药代动力学对比研究。在这些研究中，利用生物体液（比如血液、血浆、血清或尿液）中活性成分和/或其代谢物随时间函数的变化，以获得可反映全身暴露量的药代动力
12、学评价参数，如血药浓度-时间曲线下面积（AUC）以及最大血药浓度（Cmax）。BE研究用于比较仿制药与参比制剂（R）在体内药效的特性。通常来说，试验设计是双周期，双序列，单剂量，交叉随机试验，受试者一般为18-36位。受试者数量应由统计学决定，不应少于12位。在研究过程中，需要在足够的时间间隔采集血样，评估AUC、Cmax及其他参数。血样分析应采用合适的经验证的生物分析方法学，利用标准药代动力学测量数据，并运用统计方法。生物等效的BE的统计方法是针对AUC及Cmax数据的基于90%置信区间为基础、对其进行对数转换后的受试者平均值在5%水平显著性的两个单侧t检验进行。2.其他选择。此外，也可以采
13、用人体内药效学对比研究和临床试验对比研究的形式证明或补充BE评估。除了这些临床研究，基于BCS分类的体外溶出度研究可以保证受试制剂与参比制剂产品之间的生物等效性。对于以下这几种产品来说，体内等效证明是特别重要的：治疗窗狭窄的药物制剂；生物等效性问题的数据证明；通过全身吸收的起效的调控释放制剂药物制剂；至少一种API需要进行体内研究有全身作用且固定剂量的复方制剂产品。速释制剂使用最高剂量比较受试制剂与参比制剂产品，在空腹条件下以单剂量、交叉试验的形式进行BE研究。对于具有非常长消除半衰期（t1/2）的药物，应进行一个平行试验设计。监管机构可允许采样截止时间为72h。低规格剂型在满足以下条件时可以
14、获得生物豁免：剂型一致性且溶出曲线相似。如果标签上显示与食物同时使用会降低、增加或不影响产品的BA，则需要进行食物影响研究。调控释放制剂针对缓控释制剂的BE研究，应使用最高剂量比较受试制剂与参比制剂产品，在空腹及餐后条件下采用单剂量，交叉试验的形式进行研究。评估体内药物制剂特性时，单剂量研究比多剂量研究和稳态下研究更加敏感，尤其是关于剂量倾泻现象，即API从延迟释放制剂中快速且无计划的提前释放至血液中（突释）。低剂量的延迟释放制剂可以在满足以下条件时进行体内研究豁免：相同药物释放机制、剂型相同、相似的溶出曲线。非全身作用的口服制剂有些口服制剂是用于局部活性的，例如氨水杨酸和消胆胺。对于这类药物
15、，从胃肠道进行的全身吸收非常少，因此，应进行临床试验的对比研究，且全身药物暴露量仍需要进行研究。有些情况下，体外研究可能是适合的，比如包括消胆胺与胆盐结合的比较。生物等效性研究试验目的：BE研究的目的是测量并比较两个或多个药学等效产品的剂型特性。当药物制剂在相同的试验条件下以同样摩尔剂量给患者或者受试者服用时，受试制剂和参比制剂的药物利用度不应具有统计学差异。试验设计：BE研究的设计取决于研究目的、分析生物液体中药物（及其代谢物）、原料药的药效学、给药途径、药物及药物制剂本身属性。药代动力学参数、药效学参数、临床观察数据、和/或体外研究可用于决定药物BA。一些可能的BE试验设计类型包括：1.
16、单剂量，自身对照双向交叉试验，空腹2. 单剂量，自身对照双向交叉试验，餐后3. 单剂量，平行试验，空腹4. 单剂量，重复设计5. 单剂量，部分重复设计6. 多剂量，双向交叉试验，空腹7. 药效学或临床终点研究8. 体外溶出曲线对比标准BE研究是双交叉设计（即拉丁方交叉设计），每个受试者在不同场合分别服用试验药及对照药。通常，研究通过单剂量、双周期、双治疗组、双序列、公开标签、随机交叉的试验设计，采用成年健康受试者在空腹或餐后情况下，对比同样剂量的试验药及对照药。对于一些延迟释放制剂来说，可能需要进行多剂量研究。在两个周期之间，应设定清洗期，以使受试者在第二次服用产品之前将第一次服用后吸收的产品完全消除掉。如果初始剂量浓度小于等于该受试者Cmax值的5%，该受试者数据不需做任何调整，均应纳入所有药代动
