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1、乳腺癌的内分泌治疗,乳癌内分泌治疗历史,1896年 卵巢切除术治疗复发转移乳癌 1922年 放疗卵巢去势 1939年 雄性激素 1944年 人工合成雌激素 1951年 孕激素 1953年 肾上腺切除和下丘脑切除 1973年 三苯氧胺 1981年 芳香化酶抑制剂 1990s 新一代的芳香化酶抑制剂,乳癌内分泌治疗药物,三苯氧胺 TAM （Tamoxifen,他莫昔芬）,目前最常用的非甾体类抗雌激素药 复发转移乳癌的解救治疗 乳癌术后预防复发转移的辅助治疗 高危健康妇女预防乳癌,5,Tamoxifen Adjuvant Therapy,Early Breast Cancer Triallists
2、report on 55 trials in 37,000 women.,Lancet 1998; 351: 1451,6,Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer (I),7,Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer (II),8,Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer (III),9,Tamoxifen Adjuvant Therapy for Breast Cancer (IV),Aromatase,Aromatase,The Role of
3、Aromatase in Estrogen Biosynthesis and Tumor Growth,Adrenal gland,Peripheral tissues,Postmenopausal women,Tumor,= Estrogen = Androstenedione,Receptor,Estrone,Estradiol,Testosterone,Aromatase Inactivators and Aromatase Inhibitors,Androstenedione,Anti-Aromatase Agents: Mechanism of Action,Cholesterol,
4、Cortisol,Progesterone,Aldosterone,Pregnenolone,Generation First Second Third,Anti-Aromatase Agents by Generation,Nonsteroidal Inhibitors Aminoglutethimide Fadrozole Anastrozole Letrozole,Steroidal Inactivators Testolactone Formestane Exemestane,高选择性芳香化酶抑制剂,选择性抑制芳香化酶 作用强度更强 不良反应更轻,Femara (Letrozole)
5、vs Aminoglutethimide (AG),Phase III Trial,Femara AG Clinical Benefit (CR+PR+SD=6 个月) %,P=0.03,Femara AG Median Duration of Clinical Benefit (months),P=0.03,14个月,21个月,Anastrozole (Arimdex) vs Megestrol Acetate in Advanced Breast Cancer Phase III Trials,Survival Data Anastrozole / MA,Median time to de
6、ath(months),2 year survival rate (%),P 0.05,Femara ( letrozole ) vs Tamoxifen as First-Line Therapy,0 2 5,Cross-Over Design 916 MBC,458 Letrozole,458 Tamoxifen,Progression,Cross-Over,Progression,Survival Follow-up,Letrozole,Tamoxifen,Letrozole Tamoxifen Response Rate (%),P0.001,P0.001,TTP: Kaplan-Me
7、ier Curve,Femara ( letrozole ) vs Tamoxifen as Pre-Operative Therapy,0 2 4,Design,Double-blind, double-dummy, randomized, parallel group, multicenter (55 centers in 16 countries), phase IIb/III trial,Femara (letrozole) 2.5 mg o.d.,Tamoxifen 20 mg o.d.,Surgery,Follow-up therapy (investigator driven),
8、4 months,Protocol 024 - Data on file, Novartis Pharma AG,(2002年) (2004年) (2003年) ATAC 试验 IES 031试验 MA-17试验 阿那曲唑 依西美坦 来曲唑,辅助 化疗,5 年辅助三苯氧胺是标准手段,（2005年） （2005年) BIG 1-98试验 ARNO试验 来曲唑 阿那曲唑,NSABP-14试验,进一步证实了口服TAM能提高ER阳性、淋巴结阴性患者的疗效，治疗组和对照组患者的4年DFS分别为83%与77%（P0.00001），而NATO试验则表明TAM能提高淋巴结阳性患者的DFS和OS。 关于TAM的
9、给药时间，EBCTCG已经证实5年的效果明显优于1年和2年，但是否5年以上更好呢？在NSABP-14试验中，对无病生存5年的淋巴结阴性、ER阳性患者，再随机分为继续使用TAM或安慰剂5年，结果显示，继续口服TAM并未增加疗效。然而，尚缺乏淋巴结阳性患者使用TAM 5年以上的临床试验结果，但目前一般认为TAM的最佳给药时间是连用5年。 然而，长期使用TAM有可能产生耐药，并有引起血栓栓塞以及子宫内膜癌等副作用的危险性。近年来，新一代芳香化酶抑制剂进入临床试验，试验结果对TAM的地位提出了挑战。,芳香化酶抑制剂有关研究,ATAC试验证明5 年阿那曲唑比5 年三苯氧胺疗效更好。 BIG 1-98 试
10、验证明5年来曲唑比5 年三苯氧胺疗效更好。 MA-17 试验证明5 年三苯氧胺后再用5 年来曲唑的疗效进一步提高。 B-33 试验证明5 年三苯氧胺后再用5 年的依西美坦疗效进一步提高。 而IES-031 研究证明在2-3 年三苯氧胺治疗后，序贯使用依西美坦比继续使用三苯氧胺能显著提高疗效，改善患者预后，表明绝经后辅助内分泌治疗的不同阶段开始使用新一代的芳香化酶抑制剂，都能取得较好疗效，这些研究都对5 年三苯氧胺的治疗地位提出挑战,ATAC(Arimidex，Tamoxifen Alone or in Combination)试验,ATAC是目前有正式结论的最大样本数的乳腺癌临床试验。本试验共
11、入组9366例，比较了阿那曲唑与TAM用于乳腺癌辅助治疗的疗效。中位随访68个月，与TAM相比，阿那曲唑可明显延长无病生存（阿那曲唑组事件数575个，TAM组651个，P0.01）和复发时间（402比498，P0.05），而且显著减少了远处转移（324比375，P0.04）和对侧乳腺癌的发生（35比59，P=0.01）。,MA.17,是一组多个国家参加的随机双盲安慰剂对照临床试验。5187例绝经后早期乳腺癌术后病人，先口服TAM 5年，然后随机分为两组，一组病人改服来曲唑，另一组病人服用安慰剂。中位随访时间2.4年，结果显示，两组乳腺癌事件数（局部区域复发、远处转移与新发乳腺癌）分别为75例与
12、132例，4年无病生存率分别为93与87（p=0.000077）。这一结果表明，在给予标准TAM治疗5年后，再用来曲唑5年能进一步提高疗效。,国际乳腺组（BIG）1-98试验,BIG 1-98是关于来曲唑作为绝经后早期乳腺癌辅助治疗与TAM单药或序贯用药对比的III期临床试验。 入组患者8028例，随机分为4组：A组TAM；B组来曲唑；C组TAM 2年序贯来曲唑3年；D组来曲唑2年序贯TAM 3年。经过26个月的中位随访，无病生存事件风险来曲唑组比TAM组降低19。当统计中去除非癌死亡时，其结果更加显著（21）。,IES 031（Intergroup Exemestane Study 031）
13、试验,共纳入4742例绝经后受体阳性的乳腺癌患者，在手术后先用TAM23年（每日口服20mg），然后随机分为两组，一组（2362例）改用依西美坦治疗（每日口服25mg），另一组（2380例）继续接受TAM治疗23年。中位随访30.6个月的结果显示，依西美坦和TAM组事件数（局部复发或远处转移、对侧乳腺癌或死亡）分别为183与266。与TAM组相比，依西美坦组未经校正的风险比为0.68(P0.001)，表明在随机分组后3年时，患者的乳腺癌复发风险下降了32。两组无瘤生存率分别为91.5%与86.8%，总生存率上没有显著差异。 根据以上试验结果，目前芳香化酶抑制剂已成为乳腺癌辅助治疗的标准治疗药物
14、之一。,EBCTCG,于1998年发表了55组共37000例随机临床试验的荟萃分析结果。口服TAM 5年能显著提高患者的10年DFS和OS。对淋巴结阳性和阴性患者，能使绝对复发率和死亡率分别降低15.2%与10.9%以及14.9%与5.6%（P值均0.00001），并能使对侧乳腺癌发生风险降低一半。口服TAM 2年的疗效优于1年，5年优于2年。,2009 NCCN最新研究结果,对于绝经后激素受体阳性的患者，术后辅助内分泌治疗可以选择： 术后5年AI（阿那曲唑、来曲唑或依西美坦）治疗； 已用TAM 23年者，可换用依西美坦、阿那曲唑或来曲唑用满5年内分泌治疗； 已用TAM 5年者, 后续强化治疗可以用阿那曲唑或来曲唑或依西美坦5年； 各种原因不能承受AI治疗者，仍可用TAM治疗 5年。,
