支气管扩张剂的合理使用

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1、支气管扩张剂的合理使用第四军医大学西京医院呼吸内科 吴昌归概 述 哮喘的主要治疗方法包括：缓解症状和控制发作。 缓解症状的主要措施就是解除支气管痉挛 解痉平喘药种类多，各有特点 合理使用支气管扩张剂，对尽快发挥疗效减轻不良反应非常重要讨论内容 支气管平滑肌的收缩机制 支气管平滑肌受体分布特点 支气管扩张剂的药理作用、机制及特点 支气管平滑肌的收缩机制信 号 转 导 通过化学信号分子而实现对细胞的调节及其作用过程1.化学信号分子化学信号分子 第一信使（配体）第一信使（配体）2.受体受体3.细胞内信号分子细胞内信号分子 第二信使第二信使4. 信号转导信号转导支气管平滑肌的收缩机制受体的基本类型 （

2、 1）生长因子类受体 （ 2）配体闸门离子通道 （ 3） G蛋白偶连受体 （ 4）细胞核受体支气管平滑肌的收缩机制G蛋白偶联受体结构特征 一条多肽链带七个越膜疏水区域 其氨基末端朝向细胞外，而羧基末端则朝向细胞内基质 氨基末端带有一些糖基化位点而在细胞基质内的第三个袢和羧基末端有在蛋白激酶作用下发生磷酸化的位点支气管平滑肌的收缩机制G蛋白偶联受体的结构支气管平滑肌的收缩机制G蛋白的共同特征是 ： G蛋白的类型和分子组成分 3类： Gs家族、 Gi家族、 Gq家族 由 等 3个不同亚单位构成异聚体 具有结合 GTP或 GDP的能力和 GTP酶的活性。 自身的构象改变可进一步激活效应蛋白，使后者活

3、化。支气管平滑肌的收缩机制G蛋白的作用机制支气管平滑肌的收缩机制几种第二信使支气管平滑肌的收缩机制腺苷酸环化酶信号转导通路 支气管平滑肌的收缩机制DAG、 IP3、 Ca2+-钙调蛋白激酶途径膜受体与其相应的配体分子结合后，通过膜上的 G蛋白活化 PLC，催化细胞膜上的 4， 5-二磷酸酯酰肌醇（ PIP2） 分解为两个重要的细胞内第二信使： DAG和IP3支气管平滑肌的收缩机制DAG活化蛋白激酶 C 脂溶性的 DAG与细胞膜结合，活化细胞膜中的蛋白激酶 C(PKC)。 激活的蛋白激酶使底物蛋白磷酸化，产生各种生物学变化，包括基因表达的调节。支气管平滑肌的收缩机制IP3动员细胞内 Ca2+释放

4、 IP3从细胞膜扩散到细胞质，与内质网膜上的 IP3受体结合，动员内质网中 Ca2 转移到细胞浆中，提高游离 Ca2 浓度。 支气管平滑肌的收缩机制胞浆中钙离子的作用 已释放的 Ca2+ 通过钙诱导性钙释放机制 , 进一步促进 Ca2+ 释放。此外 , 激动剂亦可通过膜上钙通道 , 增加 Ca2+ 内流。从而引起 Ca2+ i 上升。Ca2+ 与钙调蛋白结合后 , 激活 MLCK, 使肌球蛋白轻链上丝氨酸 219 磷酸化 , 肌球蛋白 A TP酶活性增加 , 肌丝滑行 , 平滑肌收缩。当细胞内 Ca2 + i 下降、 MLCK 失去活性后 , 肌球蛋白轻链磷酸酶（ MLCP）激活，使磷酸化的

5、MLC脱磷酸化 ,肌球蛋白与肌动蛋白相互脱离 ,平滑肌松弛 支气管平滑肌的收缩机制气道平滑肌受体分布特点-肾上腺素能受体目前认为它至少分为三个亚型， 2主要分布在肺脏。不仅存在于气道平滑肌细胞膜上，也存在于其它肺组织细胞如粘膜上皮细胞、血管内皮细胞、 II型肺泡上皮细胞和肥大细胞等细胞膜。在平滑肌细胞上的分布密度随着气道分级而逐渐增高，是扩张支气管的主要受体。此外，它还分布于迷走神经节后神经元浆膜上，上调其乙酰胆碱的释放 气道平滑肌受体分布特点2-受体经典信号转导途径气道平滑肌受体分布特点cAMP非依赖途径 有激活钙活化钾离子通道，使平滑肌细胞内钾离子外流，细胞膜电位呈超激化状态，从而舒张平滑

6、肌。气道平滑肌受体分布特点M受体 有 5个亚型即M1-M5，其中仅 M1-M3受体分布在人和大多数动物的肺内。气道平滑肌受体分布特点气道平滑肌细胞表面 MR特点 在气道平滑肌细胞表面 M2： M3大约是 4： 1。 M3受体激活导致平滑肌收缩，而 M2受体则主要是通过减少细胞内 cAMP的积累以抵销 2受体激动剂和其它以 cAMP为第二信使的支气管舒张剂的生物效应。 还有研究认为， M2受体可能使钙激活钾离子通失活，逆转 2受体激动剂介导的平滑肌细胞膜超激化过程，从而抵抗其支气管舒张效应。 M2受体也有可能通过与 Gi蛋白耦联开放非选择性阳离子通道，允许 Ca2+内流增多，诱发收缩反应。但其对

7、支气管平滑肌的直接收缩作用较弱。气道平滑肌受体分布特点MR的作用机制 M1、 M3受体均与 Gq-蛋白耦联，而 M2受体与 Gi-蛋白耦联，通过不同信号转导途径发挥调节功能气道平滑肌受体分布特点M受体与 2受体之间也存在相互作用气道平滑肌受体分布特点腺苷受体 分为 4个亚型，即 A1R、 A2aR、 A2bR、 A3R。 肺内均有分布，它们也均为具有 7个跨膜结构区的 G-蛋白耦联受体超家族。 A1R和 A3R与 Gi蛋白耦联，使胞内 cAMP减少，导致细胞增殖、释放炎症介质和前炎性细胞因子及支气管收缩。 A2R则与 Gs-蛋白耦联，使腺苷酸环化酶活化，胞内 cAMP增多，发挥上述相反的生物学

8、效应。气道平滑肌受体分布特点 在正常生理情况下，腺苷通过受体所导致的激活作用与抑制作用处于动态平衡，但在哮喘病理生理状态下，腺苷产生增多，并以刺激损伤作用为主，导致气道炎症、气道高反应性和气道痉挛。腺苷受体气道平滑肌受体分布特点 腺苷引起哮喘气道痉挛的机制为： 1、直接作用于气道平滑肌上的 AR； 2、通过作用于肥大细胞和嗜碱性细胞上的 AR，使之释放组织胺，引起气道平滑肌收缩； 3、腺苷通过刺激肺内胆碱能神经释放乙酰胆碱，导致气道收缩。腺苷受体气道平滑肌受体分布特点支气管扩张剂的药理作用、机制及特点2 受体激动剂作用机制 受体 -鸟核苷酸结合蛋白 ( Gs) ，腺苷酸环化酶 (AC) 活化。

9、 AC催化 ATP 形成环磷酸腺苷(cAMP)。细胞内的 cAMP 浓度增高 , 能活化依赖 cAMP的蛋白激酶 A ( PKA) 。 PKA 可磷酸化许多细胞内调节蛋白 ,并抑制钙池释放钙，降低 Ca2+i,从而使支气管平滑肌松弛。 支气管扩张剂支气管扩张剂 2 受体激动剂2 受体激动剂作用机制 还能通过： 稳定肥大细胞胞膜，抑制该细胞释放炎性介质； 兴奋气道内副交感神经突触上的 2 受体，从而抑制胆碱能神经介质的传递； 增加黏液纤毛系统的排痰能力等发挥哮喘治疗作用。但至今尚未完全阐明。 支气管扩张剂支气管扩张剂 2 受体激动剂短效药物（ SABAs） 一般特性：亲水性很强 , 可直接作用于

10、受体膜外活性部位 , 始动作用很快 , 但维持活性状态时间有限 , 疗效最多维持 4 6 小时。 扩张支气管的作用强度约为异丙肾上腺素的 10 20倍，而对心血管的副作用仅为后者的 1/10。 常用药品：沙丁胺醇（ Salbutamol）、特布他林 （Terbuatalin）、丙卡特罗（ procaterol,美喘清）。支气管扩张剂支气管扩张剂 2 受体激动剂短效药物（ SABAs) 给药途径：口服、肌肉、静脉、吸入，吸入最为常用。 吸入方法：1、定量气雾装置（ MDI） +储雾罐可提高吸入效果。2、干粉吸入，需要特殊装置如 diskhaler、 turbuhalet、spirohaler等，

11、吸入方法较易掌握，但需要一定的吸入气流（ 40L/min）。3、还可通过射流雾化装置进行雾化吸入，病人只需平静呼吸吸入药物即可，方法简便，疗效确切，常用于重症患者或难以很好配合的患者。掌握正确的吸入方法非常重要，否则药效将会大打折扣 。支气管扩张剂支气管扩张剂 2 受体激动剂短效药物（ SABAs） 沙丁胺醇：具有强的水溶性。吸入后 5起作用， 1015 达最高峰，维持 4-5h.100-200g/次， 3-4次 /日。口服 2-4mg/次，3次 /日。口服后 15起效， 1-3h呈最大疗效，维持 4-6h。0.4mg+5%GS 20ml,iv. 或 +5%GS 100ml, ivgtt.由于

12、此法并不比吸入更好，而且不良反应发生率较高，因此已少用。 特布他林：水溶性，作用较沙丁胺醇稍弱。吸入后 5-15起效， 0.5-1h达高峰，维持 4h。 250-500 g/次， 3-4次 /日。口服后 30起效， 2-4h达高峰，维持 4-7h。 2.5-5.0mg/次， 3次 /日。 0.25mg（儿童 5 g/kg)皮下注射，可迅速缓解症状，不良反应较肾上腺素少。 丙卡特罗：水溶性，作用强度和持续时间均优于沙丁胺醇。不仅可抑制速发型气道痉挛，而且还抑制迟发型气道高反应性，具有镇咳作用和抗过敏作用。口服 25-50 g/次 ,2次 /日。但没有吸入剂型。支气管扩张剂支气管扩张剂 2 受体激

13、动剂前体药物（班布特罗） 口服大约 20%被吸收。吸收后被缓慢代谢成有活性的特布他林。 盐酸班布特罗和中间代谢物对肺组织显示有亲和力，在肺组织内也进行盐酸班布特罗 特布他林的代谢。 因此在肺内活性药物可以达到较高浓度。口服本药后，约 7小时可以达到活性代谢物 特布他林的最大血浆浓度，半衰期为 17小时左右。每天晚上给 1次（ 10-20mg)可维持 24h的平喘效果。 盐酸班布特罗及它的代谢物，主要由肾脏排出。 应注意。 支气管扩张剂支气管扩张剂 2 受体激动剂长效药物 (LABAs) 药物的亲脂性决定其作用时间的长短，水溶性则决定其起效的快慢。 强亲脂性药物如 沙美特罗 到达气道表面的药物迅

14、速进入细胞膜脂质层,然后缓慢地侧向扩散至受体结合位点，表现出内在的长效性，但起效缓慢 。因此， GINA不推荐作为缓解症状药物。 福莫特罗 具有一定的水溶性和亲脂性，故其作用时间短于弱于沙美特罗，但起效迅速类似于短效 2 受体激动剂，可作为缓解用药。 LABAs具有抗炎作用，预激活皮质激素受体，并促进皮质激素 -受体复合物的核定位过程。因此联合使用可发挥协同效应。目前主要与皮质激素联合用于哮喘的控制治疗。支气管扩张剂支气管扩张剂 2 受体激动剂不良反应及应用注意 SABAs剂量偏大时可出现心悸、心律失常、手指震颤、头痛及兴奋等。长期使用 SABAs时容易出现耐药。 SABAs无抗炎作用，长期运

15、用会因缓解症状而忽视气道炎的治疗，这是很危险的。 LABAs的抗炎作用还存在争论，也不主张单独使用，常与 ICS联合。 孕妇与普通病人一样的方法使用 能增加心肌氧耗、提高血压，增加心律失常和低血钾的发生率，因此老年患者尤其有心血管并发症者，应充分注意，尽可能应选择吸入制剂而非口服剂型。支气管扩张剂支气管扩张剂 2 受体激动剂药物的作用及机制 抗胆碱能类药物很早就应用于哮喘患者的治疗 (哮喘治疗烟 )。但传统的抗胆碱能药物 ,因其对 M受体作用缺乏选择性 ,在阻断平滑肌上的 M3 受体的同时还阻断了 M2 受体。此外，因其易于吸收可能降低尿流速率和增加眼内压，因此限制了它的广泛应用，尤其在老年患者中的应用。其作为支气管扩张剂的地位被吸入拟交感药物特别是 2 肾上腺素受体激动剂所取代。 但近年新型抗胆碱能药物的开发又唤起了人们对此类药品的关注。支气管扩张剂支气管扩张剂 抗胆碱能类药物药物