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1、复方降压药物HT-1的制剂工艺研究 摘要： 目的：制备出一种治疗高血压的复方制剂。方法：通过查阅相关文献专利与分析对照药的理化性质，来制定这种复方制剂的处方，得到试验方向。从实验结果验证各个辅料、制备工艺和制备过程对处方的影响，筛选合适的辅料种类和用量，研究药物中活性成分的性质与作用机理，确定稳定的工艺和提高制剂的合格率。再根据对照药或药典给予的质量标准对其研发结果进行考核，确保研发结果有效准确。利用研发出的处方与工艺进行放大生产，通过测量脆碎度、崩解时间、降解产物、粒度大小分布、溶出度、含量均匀度等理化性质，验证制备工艺的可行性，并完善制备工艺。最终用符合质量标准的工艺，制备出复方片剂。将制
2、备好的复方片剂与对照药的性质进行对比，检测复方制剂是否符合质量标准，确定制备出的复方片剂为合格的。结果：制备出的复方制剂符合质量标准。结论：该课题是使用一种系统有效的研究方法，所制备的复方制剂是合格的治疗高血压药物。关键词：高血压；处方；工艺；research on the preparation process of compound HT-1preparation for hypertension Author: Li Husheng Tutors: Li Yonghui，Zhang Caiyun Abstract: Objective To establish a treatment u
3、sing compound preparation for hypertension. Methods formulate the prescription through consult relevant literature、 patent and analysis of reference drugs physicochemical properties . Confirm the effect of various material and product process from the experimental result to select suitable material
4、ang the dosage, study the mechanism of action of the active constituents,ascertain an stable process and improve the acceptability of the preparation.Using the developed formulation and technology for scale-up production , by measuring the friability, disintegration time, degradation products, parti
5、cle size distribution, dissolution, content uniformity and other physicochemical properties, verify the feasibility of the technology .using qualified product process to produce the compound pare the prepared compound with the reference to detect whether the compound meets the quality standard.Resul
6、ts Conclusion This task used a systematic and effective method,and the prepared compound was qualified.Key words:hypertension prescription crafts目 录第1章 前言1第二章 处方分析与设计22. 复方片剂的质量标准3第三章 处方筛选63.1 辅料 73.2 优化处方 83.3 辅料实验 8 3.3.1 仪器与试药 8 3.3.1.1 仪器8 3.3.1.2 试药9 3.3.2 实验方法与结果9 3.3.2.1 实验步骤9 3.3.2.2 实验结果与讨论
7、103.3.3 仪器与试药12 3.3.3.1 仪器12 3.3.3.2 试药12 3.3.4 实验方法与结果12 3.3.4.1 实验步骤12 3.3.4.2 实验结果与讨论13第4章 工艺验证163.3.3 仪器与试药16 3.3.3.1 仪器16 3.3.3.2 试药16 3.3.4 实验方法与结果16 3.3.4.1 实验步骤16 3.3.4.2 实验结果与讨论17致谢19参考文献20第一章 前言高血压是脑血管病、心脏病、肾脏病发生的主要原因。从高血压被人们发现起，患病者的数量一直在迅速增加，据统计，我国在2012年，高血压患者的人数已达到2.5亿人。巨大的数值与飞快的增长速度让人们意
8、识到高血压的致命性，各种预防与治疗高血压药物被人们研制出来。最早出现的利尿降压药到血管紧张素受体拮抗剂，和正在利用基因技术研发的中枢受体激动剂等，均是治疗高血压的药物，到如今，其发展历史已经有将近70年【1】。本课题所研制的复方制剂中的两种主要活性成分均是有效治疗高血压的药物，口服有效，发挥活性不需要经过生物转化，且生物利用度不受进食影响。其中活性成分是血管紧张素受体抑制剂，不溶于水，高渗透性，按生物学系统分类为二类化合物，通过抑制血管收缩和醛固酮的释放来起到降压作用。活性成分是利尿药，微溶于水，高渗透性，按生物学系统分类为三类化合物，通过利尿排钠降压。两种活性成分的合并使用对其中任一种药品的
9、药代动力学特性没有影响，不仅能更加有效的降血压，对患者的不良影响也能相互抵消。如今在国内有关复方已有速释片，胶囊，分散片等剂型。在国内尚无缓释片的研究，多为速释片。主要的制剂辅料包括羟丙甲纤维素、乳糖等。第二章 处方分析与设计1.02.0在试验过程中，选择的对照药为赛诺菲-安万特生产的治疗高血压的复方速释片剂，我们采用质量设计原理来研发与对照药具有相同疗效的复方制剂。我们主要通过减小原料药的粒径及采用超级崩解剂和吸水性膨胀辅料提高片剂溶出速率，从而提高生物利用度。口服对照药后，活性成分的绝对生物利用度为60-80%，血浆峰浓度为1.5-2小时，血浆蛋白结合率大约为96%，几乎不和血细胞结合，其
10、分布容积为53-93升，终末消除半衰期为11-15小时，药代动力学在10-600mg范围内呈线性和剂量相关。单口服剂量大于600mg时，其吸收与剂量不成比例。活性成分的绝对利用度为50-80%，血浆蛋白结合率为68%，表观分布容积为0.83-1.14L/kg，平均血浆半衰期为5-15小时。是否进食对两种活性成分的生物利用度均不影响。药物溶出度通常是生物药剂学系统分类的II类药物的限速步骤。因此，对照药的溶出度已经被充分研究。对照药在不同pH溶出介质（水，0.1N HCL，PH4.5+0.5%SDS，PH6.8+0.5%SDS）的溶出度，按照中国药典推荐的溶出方法测定，药品含量通过高效液相色谱仪
11、来检测溶出。对照药为双凸圆形片，薄膜包衣，呈浅粉红色，刻有心形图案。表2-1为对照药的理化性质。表2-1 对照药的理化性质规格150/12.5mg有效期至2014.10剂量（mg）150/12.5平均片重（mg）260分割线无长径（mm）12.54短径（mm）6.55崩解时间（s）385-400含量%活性成分101.3活性成分100.1通过对照药说明书与查阅的相关文献，初步推断药物中有两种主要的活性成分，用乳糖一水合物与微晶纤维素做稀释剂，羟丙基甲基纤维素为黏合剂，交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，硬脂酸镁为润滑剂，微粉硅胶为防粘剂【2】。2. 复方片剂的质量标准3.0将要研制的复方片剂质量标准是根
12、据对照药临床、药代动力学特性、体外溶出度以及理化性质来制定，且必须符合药典或对照药给予的质量标准。初步决定复方片剂为薄膜包衣速释片。关键质量特性是重要的质量标准指标，其中包括含量、含量均匀度、崩解时间、硬度、溶出度、有关物质、鉴别、微生物限度、溶剂残留。这些质量特性因为可能会受到处方或工艺的影响而改变，因此，它们将被作为重点对象在随后的处方及工艺研发过程中进行研究。表2-2为根据对照的说明书制定的复方片剂质量标准。2-2 质量标准限量质量特性限量要求备注溶出度30min的溶出度75%会影响到药物的药效和安全性，并且会随着处方和工艺的改变而变动，是整个试验过程中重点考察对象水分含量2.0%影响药物降解与稳定性，还可能加速微生物的生长物理性质外观无明显瑕疵与药物安全、药效无关，主要目的是为了让病人能更好的接受药物气味无不良气味脆碎度0.1%确保药物的稳定性，保证药物运输或存储不会严重受损。片重240-260mg与对照药一致片厚5.000-7.000mm对照药中的两种活性成分均为生物药剂学系统分类的II类化合物，为低溶解性，高渗透性。通过查阅文献测定两种活性成分的溶解度与溶出度【3】，来选择溶出介质与方法。表2-3 两种活性成分在不同介质中溶解度介质活性成分溶解度（mg/ml
