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1、HIV病毒动力学模型的稳定性与周期解研 究 报 告一、研究的目的和意义传染病动力学就是根据疾病发生、发展及环境变化等情况，建立能反映其变化规律的数学模型，通过模型动力学性态的研究来显示疾病的发展过程，预测其流行规律和发展趋势，分析疾病流行的原因和关键因素，寻求对其进行预防和控制的最优策略，为人们防制决策提供理论基础和数量依据。近几十年来，越来越多的学者开始从微观的角度对传染病的流行条件进行了研究，也就是从宏观关注传染病本身转变到聚焦于导致各种传染病的罪魁祸首病毒。基于生物学相互作用基础上的数学模型，可以为宿主针对病原体的反应动力学提供非直觉的深入了解，对生物学实验研究能启发提出新的途径，对理解
2、宿主体内病原复制的动力学和由此获得的药物治疗与免疫治疗最佳时间大有裨益。近10年来，群体与进化生物学同微生物学、免疫学、流行病学和传染病学等多学科的交叉与融合己成为一种趋势，开辟了感染性疾病的群体生物学研究.这一崭新领域给相关学科提供了许多研究热点和生长点.宿主体内的群体动力学以个体为主要对象，把病原体与宿主的非线性相互作用视为一个整体，从多元的、综合的、定量的、动态的角度进行讨论，着重考虑决定病原体群体丰度、多样性和分布的主要因素以及对免疫反应进行定量描述和数学分析，以揭示病原体感染的生态演化特征及机制，帮助认识感染与免疫这种非线性相互作用网络导致的复杂的、通常是非直觉的行为。实验技术和数学
3、模型的结合开创了病毒群体动力学研究新路，已取得了卓有成效的进展。二、研究内容和方法 1999年Alan. S Perelson 等人建立了病毒感染模型他们分析了模型的性质，并用临床数据进行了模拟，证实了数学模型的方法对研究病毒感染的有效性，对研究病毒动力学提供了基础。1、HIV病毒在人体内中扩散，被感染的个体在整个群体中所占的比率，称为被感染率，总是随着时间的推移增加的。一个重要的问题是，经过足够长的时间后，被感染率是否会达到100%？我们知道在一些非洲国家，艾滋病的被感染率已经达到了一个很高的水平，而且还在缓慢增加，人们非常关心在一段时间后被感染率会否变成100%，即所有的人都被感染了。如果
4、情况并没有这么悲观，那么最终的饱和被感染率会是多少？通过控制哪些因素可以有效地减少最终的被感染率？这确实是大家都关心的问题。于是在Alan. S Perelson等人的模型基础上我们建立更为合理的数学模型具有饱和感染率的病毒动力学模型： 我们研究了该模型的平衡点的存在性、系统的有界性；利用 Routh-Hurwitz判据，我们研究了模型的边界平衡点及正平衡点的局部性；利用三维Poincare-Bendixson性质证明了正平衡点的全局稳定性；并利用三维竞争系统的周期解的存在性理论，得到了模型周期解的存在性。我们还考虑了药物治疗对病毒的影响。通过基本再生数的对比，分析了药物治疗的作用。利用MAT
5、LAB软件，我们模拟了得到的结果。我们的结果表明，饱和感染率对病毒的感染的影响意义重大。从而为治疗艾滋病提供了一定的参考价值。2、成人淋巴细胞白血病（adult T cell leukemia，ATL）是一种与型嗜人细胞病毒（human T lymphotropic viruse type I，HTLV-1）相关的疾病，患者血清中可检查出HTLV-1抗体。ATL细胞形态非常特殊，细胞核扭曲、折叠呈花瓣状，细胞显示CD2、CD3、CD4、CD8等成熟细胞标志和激活细胞标志CD25（IL-2受体）。HTLV-1主要侵袭CD4细胞，病毒首先与CD4阳性细胞表面的CD4抗原结合，因此CD4是HTLV-
6、1的受体。由于受损害的是CD4阳性细胞，患者的辅助细胞功能受抑制，患者易患严重感染。我们研究了HTLV-1 感染和成人T淋巴细胞白血病(ATL)的病毒动力学模型我们研究了该模型的平衡点的存在性、系统的有界性；利用 Routh-Hurwitz判据，我们研究了模型的边界平衡点及正平衡点的局部性；利用三维Poincare-Bendixson性质证明了正平衡点的全局稳定性；并利用三维竞争系统的周期解的存在性理论，得到了模型周期解的存在性。结论表明，我们的模型对预防成人T淋巴细胞白血病有一定的指导价值。3、我们考虑一类具有非线性感染率的病毒动力学模型 由于不知道系统的Poincare-Bendixson
7、性质是否存在，我们使用自治收敛定理来证明该系统的正平衡点的全局渐近稳定性。4、在病毒扩散的初始阶段，新增被感染率，即在单位时间里新增的被感染个体在群体中所占的比率，是如何随时间变化的？采用药物治疗后，感染细胞如何转变为健康细胞？对这些规律的了解，有助于在病毒感染初期分析感染趋势和采取有效的控制措施。我们考虑了具有治愈率的病毒动力学模型对于以上模型的研究，我们将主要采用Li和Muldowncy提出的几何方法得到了病毒感染平衡点全局稳定的充分条件。我们将利用得到的基本再生数的表达式，来探讨感染率（或治愈率）对病毒的影响。我们的结果与Alan. S Perelson 等人结果进行了详细的比较，如基本
8、再生数的大小对正平衡点全局稳定性的影响等。通过与模型的比较，可以可出我们的模型更合理。我们的结论表明药物治疗对预防艾滋病是有益处的。5、在研究病毒动力学时,有两类时滞应该考虑。一是药物疗效起作用所需要的时间（从服用药物到起到药物能在细胞内清除病毒所需要的时间）。二是从健康T细胞和病毒结合到释放出病毒之间的时滞。我们把第二种是滞引入到HIV病毒感染动力学，建立了如下模型:我们利用Routh-Hurwitz判据得到系统平衡点的局部稳定性；利用Hopf分支定理证明了分支周期解的存在性。6、在的研究之上，我们考虑了从健康T细胞和病毒结合到释放出病毒之间的时滞，建立如下病毒动力学方程我们研究了该模型的在
9、时的动力学性质，利用Kuang Yang等人的稳定性开关理论，研究系统的稳定性开关的存在性，进而有给出Hopf分支周期解的存在条件，以及周期解分支的方向和周期解的稳定性。7、在Alan S. Perelson等人的启发下，我们将建立一类具有时滞和治愈率的病毒动力学模型我们研究了该类时滞病毒动力学模型，给出其平衡点的存在性、稳定性、Hopf分支周期解的存在条件，以及周期解分支的方向和周期解的稳定性，从而从理论上证实免疫学家从试验和数值计算得到的病毒和T淋巴细胞存在低水平共存的现象，为理解模型所反映的免疫学的规律性提供理论依据。 三、总结本项目是通过由建立不同的微分或时滞微分方程模型，来改进以往建
10、立的模型的不足之处，以便更好的理解病毒动力系统对医学的指导意义。另一方面，我通过对系统解的持久性，稳定性， Hopf分支，周期解的存在性、唯一性，以及各种正不变集和吸引子的存在性等的研究，延伸了数学理论在生态系统尤其在病毒动力学方面研究的应用。但是我们的研究还是有一定的不足之处。如：在建立模型方面，虽然我们改进以往模型中不合理的生物假设，但是由于我们缺乏临床医学资料，会使我们的模型有一定的局限性。而且我们还可以建立一些人们目前尚未研究的数学模型等； 在模型分析方面，我们可以将使用脉冲常微分方程理论，建立更为合理、客观的数学模型，从理论上发展和完善、改进部分已有的结论。在能力与知识结构方面，要求学生应具有扎实的专业和日语语言基础，熟练掌握日语听、说、读、写、译的基本技能；了解日本社会及日本文化等方面的基本知识，熟悉日本国情，具有一定的日本人文知识及运用这些知识与日本人进行交流的能力。
