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1、,1954 1956 1959 2000 2010,盐酸左氧氟沙星生产工艺,汪忠华,目录,概述 合成路线评价 工艺改进研究,1 概述,左氧氟沙星（Levofloxacin）,(S)-1,化学名(S)-(-)9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)7-氧代-7H吡啶并-1,2,3-de-1,4苯并嗪-6-羧酸 (S)-(-)-9-Fluoro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido1,2,3-de-1,4-benzoxazine-6-carboxylic acid 分子式 C18H20
2、FN3O4 CAS号 100986-85-4 研制和开发单位 由日本第一制药株式会社于1985年开发上市的广谱合成抗菌药 用途类别 用于治疗细菌引起的多种感染,作用机理：,通过抑制细菌DNA旋转（细菌拓扑异构酶II）的活性，阻碍细菌DNA的复制而达到抗菌作用,具有广谱抗菌作用，抗菌作用强，对多数肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属和流感嗜血杆菌、嗜肺军团菌、淋病奈瑟菌等革兰阴性菌有较强的抗菌活性。对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌等革兰阳性菌和肺炎支原体、肺炎衣原体也有抗菌作用，但对厌氧菌和肠球菌的作用较差。,左氧氟沙星的研发历程：,1982年，由德国
3、Hoechst公司和日本第 一制药株式会社共同开发。 1985年，德国首次上市。 1993年，进入我国临床，商品名“泰利必妥”。 1994年，日本第一制药株式会社推出左氧 氟沙星。 1995年，通过FDA批准，在美国上市。 1997年，我国成功研制其原料药。,氧氟沙星：,左氧氟沙星：,抗菌谱广、抗菌活性强、给药方便； 临床适应症较广，可治疗五官科疾病，也可治疗包括慢性肺结核在内的社区感染性疾病； 与常用抗菌药无交叉耐药性，价格比疗效相当的抗生素低。,左氧氟沙星的优势：,自1999年，左氧氟沙星成为畅销药占领国内医院市场。 至2003年，成为抗感染药物排行榜首位，年增长率70-80。 虽然左氧氟
4、沙星上市近20年，且面临多只第四代喹诺酮类新药（如加替沙星、莫西沙星、吉米沙星）的挑战，但迄今为止仍屹立于国际市场不倒。左氧氟沙星制剂均已占喹诺酮类药物临床用药量的“半壁江山”。,左氧氟沙星的市场状况：,2.1 拆分法 2.2 不对称还原法 2.3 手性池法,2 合成路线评价,2.1 拆分法,2.1.1 氧氟沙星拆分,氧氟沙星,左氧氟沙星,1,(S)-1,2.1.2 中间体拆分（1）,2,3,4,5,6,(S)-6,(S)-6,(S)-1,7,8,2.1.3 中间体拆分（2）,2,3,9,(S)-6,(S)-9,(S)-10,2.2 不对称还原法,3,4,11,12,13,14,(S)-6,(
5、S)-1,Route I,(S)-1,4,(S)-15,(S)-16,(R)-16,(R)-17,(S)-6,Route II,2.3 手性池法,2.3.1 (S)-2-氨基丙醇,18,19,20,21,22,Route I,22,23,24,25,26,(S)-1,Route II,19,27,23,25,2.3.2 (R)-1,2-丙二醇,2,(S)-6,28,29,30,31,(S)-1,3 工艺改进研究,逆合成分析：,A,A,A,B,D,A,B,D,B,B,C,C,C,C,AB环构建策略,B+A环构建策略,19,32,27,23,25,26,(S)-1,(S)-1.HCl,Step 1
6、,19,27,32,于三颈瓶中投入甲苯250 mL、3-二甲胺基丙烯酸乙酯32（50 g, 0.35 mol）、三乙胺（40 g, 0.40 mol），在室温下，滴加新制备的2,3,4,5-四氟苯乙酰氯19（75 g, 0.354 mol）与甲苯80 mL的混合液。滴加完毕，继续搅拌10分钟，再升温至9095反应2小时。反应完毕，降温至30，得到27的甲苯溶液，备用。,Step 2,27,23,于上述27的甲苯溶液中，加入(S)-氨基丙醇（26.5 g, 0.353 mol），于80-85下反应2小时后降温至30，缓慢加入浓盐酸调节pH至6，分层，有机层水洗，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂得23的粗
7、品，备用。,Step 3,23,25,反应瓶中加入DMF 170mL、KF 27g，加热回流。在2小时内滴加23的DMF溶液60mL。滴加完毕，继续回流2小时。反应结束，减压回收DMF。剩余物中加入水120mL，搅拌15分钟。过滤得类白色粉末即为产物25，以酰氯19计算，收率82-83%。,反应机理：,芳环亲核取代反应,常用的碱有：碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、金属钠、氟化钾、氢化钠、DBU等。,Step 4,在搅拌条件下，三口烧瓶中依次加入左氧氟环和酯25（50 g, 0.162 mol）、冰乙酸150 g、硫酸（10 g, 0.1 mol）、水120 mL，加热回流4小时。反应结束，
8、冷却至室温，过滤、滤饼用水洗涤，再用甲醇80 mL洗涤至类白色，于90-110烘干，得白色结晶粉末即为左氧氟酸26，收率96。,25,26,反应机理：,酸性水解。 若碱性条件下会发生芳环亲核取代反应，从而得到脱氟的副产物。,Step 5,26,(S)-1,依次将左氧氟酸26（20 g, 0.071 mol）、DMSO 50mL、三乙胺（7.2 g, 0.07 mol）、N-甲基哌嗪（10 g, 0.100 mol）投入三颈瓶中，升温至80反应5小时。反应结束，减压回收溶剂，冷却至室温，加入氯仿150 mL溶解剩余物，再加水80mL，并调节pH至中性。静止分层，水相用氯仿萃取三次，合并有机相，干燥、浓缩，剩余物经活性碳脱色、用95乙醇重结晶2遍，得淡黄色结晶粉末即为左氧氟沙星(S)-1，收率85-88%。,Step 6,依次将左氧氟沙星(S)-1（18g，0.05mol）、乙醇150mL和水10mL投入三颈瓶中，加盐酸调节pH至2-3。混合物加热至80反应20分钟，活性碳脱色、热过滤、冷却析晶，过滤得盐酸左氧氟沙星，收率90。,(S)-1,(S)-1.HCl,谢谢大家！,
