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1、欧盟GMP对注射用水、纯水、 纯蒸汽系统的要求与验证,深圳汇通源环保科技有限公司 http:/,深圳汇通源环保科技有限公司,多效蒸馏水机 纯蒸汽发生器 纯化水制备系统 储存和配制用罐类容器 洁净管道工程,2012-2,2,http:/,工艺用水的种类和选用,2012,3,http:/,中国药典水的种类,中国CP2005 饮用水：符合生活饮用水标准国家 纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。 注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水。 无菌注射用水：为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。 现实生产中 还有介于其中的其他种类，但基本上以药典水为界限附加其他指
2、标定义,2012,4,http:/,中国制药工艺用水选择,资料来源：2003版验证指南,2012,5,http:/,欧盟对工艺用水的分类,Potable Water 饮用水 Purified Water 纯化水 WFI 注射用水,2012,6,http:/,欧盟EMEA用水指导,European Medicines Evaluation Agency欧洲药品评估机构，现称欧洲药品局(European Medicines Agency，EMA） 关于用水的指导www.emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/015801en.pdf,2012,7,http:/,纯化水水质标准,
3、2012,8,http:/,注射用水水质标准,2012,9,http:/,ISPE 用水选择决策树总结,位于ISPE指南第4卷Water & Steam Systems 药品生产 无菌生产 - 注射用水， 非无菌生产 - 纯化水， 中药 - 饮用水， 清洁用水， 初洗 - 饮用水； 终洗 - 同药品生产 实验室用水 有GMP要求 - 同药品生产 没有GMP要求 - 根据实际需要,2012,10,http:/,参数,注射用水 制备方法-蒸馏法 内毒素-0.25EU/ml 微生物限度-(警戒限1cfu/100ml,)处置限10cfu/100ml 电导率-(报警限1.0s/cm25，)处置限1.3s
4、/cm25 TOC-(报警限350ppb,) 处置限500ppb 温度不低于70 纯化水 微生物限度-(警戒限30cfu/ml,)处置限100cfu/1ml 电导率-(报警限1.0s/cm25，)处置限1.3s/cm25 TOC-(报警限350ppb,) 处置限500ppb 分配系统的流速-回水流速不低于1m/s（雷诺数10000) , 泵下游流速不低于1.5m/s,2012,11,http:/,参数,纯蒸汽 药典注射用水指标 饱和度或干燥度不低于0.9（金属材料灭菌不低于0.95） 不凝性气体不超过3.5ml/100ml 过热度不超过25C 可参考的文献 ISPE w&s EN285 HTM
5、2010 HTM2031 协会的湿热灭菌工艺验证指南,2012,12,http:/,纯蒸汽可参考的文献,USP Pure Steam专论 ISPE water & steam EN285 HTM2010 HTM2031 协会的湿热灭菌工艺验证指南,2012,13,http:/,质量,2012,14,http:/,储存、分配系统的设计要求,2012,15,http:/,总体要求,储存分配系统保持水质不低于要求的水质标准 易于清洁、操作、维护,2012,16,http:/,建造材料,无毒、不反应、不脱落、不溶出、不腐蚀 316L、304 PTFE,PVDF 保温不应含氯,2009-2,17,htt
6、p:/,罐,首选立式 放在制水间，而不是洁净区 安装疏水滤芯的除菌空气滤器 热系统过滤器应为夹套蒸汽加热或电伴热滤壳 必要时充氮保护，充氮时需经过滤，并注意安全 应能排净 加装适当数量的喷淋球 避免多罐设计,2009-2,18,http:/,换热器,优选双管板结构管壳式换热器、管管换热器 如不用此种结构，应保证洁净侧压力高于非洁净侧，并建立定期验证机制,2009-2,19,http:/,泵,卫生泵 结构合理，材料合理，易于清洗、维护，并与选定的消毒方法相适应 例如：外密封、最低点排放、开式叶片、316L材料 应该变频控制，以实现回水流速的要求 最好不安装在线备用泵，如果在线备用建议备用泵低速运
7、行，有一定流速流过备用泵，并两泵定时切换,2009-2,20,http:/,紫外灯UV,有计时器或照度计或两者兼备（取决于评估UV有效性的方式） 耐温的要求或控制流程的要求 波长254nm,2009-2,21,http:/,空气过滤器,疏水性滤芯 PTFE PVDF 蒸汽加热或电伴热滤壳（防凝水时需要） 在位消毒 完整性测试,2009-2,22,http:/,阀门,卫生阀门 纯化水可选蝶阀*、隔膜阀 注射用水可选蝶阀*、隔膜阀 纯蒸汽可选卫生球阀 阀门安装应符合说明书要求,2009-2,23,http:/,环路系统,管道连接首选焊接（自动氩弧轨迹焊接）、其次快卡连接、再次卫生结构法兰连接、不使
8、用螺纹连接 管管对接检测要求（焊口10-20%内窥镜检查，*5%X射线）。 持续循环，并在回水处装喷淋球 连续的湍流状态，雷诺数大于10000，回水流速1m/s 排净能力:适当的坡度0.5%-1% 、尽可能减少死角2D 光滑清洁的内部表面状态Ra0.8 0.6，表面钝化 管道应作保温，洁净区管道保温层应外被304保温护套，非洁净区管道保温层可以不做金属保温护套。 穿越不同洁净等级房间需密封,2009-2,24,http:/,环路系统,定期排水、排水管路应有物理空气隔断、定期消毒 维持系统正压、确保系统没有泄漏 取样点设置应有代表性 不合格水排放 纯化水的循环系统中，可以用紫外灯抑制微生物滋生
9、非自净系统（如室温系统）应采用纯蒸汽、过热水、80 以上水、化学清洗（过氧化氢5%，臭氧0.02-0.1PPM(*)，过氧乙酸1%）、化学钝化等方法按经过验证的周期对系统定期消毒。,2009-2,25,http:/,纯蒸汽的分配系统特殊性,加热、减压、安装洁净夹带气水分离器 支撑间距、坡度方向要合理，防止不当的积水 最好主管在使用点的下方，以方便冷凝水的排放 主管如果在使用点的上方，支管应从主管上方引出，再向下折返 安装必要、适当的疏水阀(/30m)，以除去空气和凝结水,2009-2,26,http:/,仪表,回水电导率、TOC、流量计等等 纸式记录仪记录回水电导率、TOC 结构：卫生 材料：
10、相适应 仪表应在全量程保证精度和可靠性 仪表选择和安装应减小潜在的污染可能 在可能出现工艺不符合要求处安装仪表 安装要按仪表制造商的要求 易接近、易维护,2009-2,27,http:/,控制总体要求,自动化水平适合企业情况 注意FDA的电子记录电子签名的要求 稳定性、可靠性 与GAMP的符合性,2009-2,28,http:/,控制功能,循环回水水质、分断（检测电导率、TOC） 储罐液位与制水系统联机 循环温度控制 循环流速控制 用水点开关和温度调节 人机界面的分级密码 兼容性要求 可扩展性要求 等等,2009-2,29,http:/,储存和分配系统例子,正压,循环,流速,坡度,排净,正压,
11、空气隔断,呼吸器，无泄漏,排放,坡度,喷淋,温度,液位，联机,取样,2009-2,30,http:/,其他几种分配的方式,ISPE推荐9类11种，同时不排斥其他型式，原则是经过验证 国内药厂常用：一般应在80C以上保温或65C以上保温循环或4C度以下的无菌状态存放，并在制备12小时内使用 注射水冷水点的布置方法 2010版药典附录可能有改动,2009-2,31,http:/,几种分配方案的流程图,2009-2,32,http:/,几个问题,1、如使用纯蒸汽对纯化水储存和分配系统进行消毒，需要设计时考虑纯蒸汽发生器的原料水来源问题 建议使用巴氏或臭氧消毒,2009-2,33,http:/,几个问
12、题,2.微生物控制维持系统正压 多种可能 有一定危害且不易发现,一个例子,2009-2,34,http:/,？,华通和国外的蒸馏水机 配有原料水缓冲罐？,2009-2,35,http:/,3 用水量的确定,2009-2,36,http:/,3 用水量的确定,2009-2,37,http:/,3 用水量的确定,2009-2,38,http:/,4 系统容量确定,根据用水量确定系统容量，储罐容量，泵的流量 与药品生产的周期长短有关 储罐容量通常为正常用水量的1/5到1倍 储罐与制水设备的结合能满足高峰用水量；制水的产能能满足正常用水量 泵的最大流量能满足高峰用水量+回水流量,2009-2,39,h
13、ttp:/,注射用水制备系统设计要求,2009-2,40,http:/,总体要求,多效蒸馏(或热压式） 出水水质符合XX药典要求 （具体参数） 产水能力XX kg/h XX MPa 最大使用蒸汽压力 XX MPa 安装有连续不凝性气体排放装置 双管板换热器（有交叉污染可能处） 出水安装取样口,2009-2,41,http:/,材料要求,主体材料316L 与注射用水及二次蒸汽接触表面Ra0.8 内表面电解抛光或钝化,2009-2,42,http:/,结构要求,螺旋板分离方式。 水机设计结构必须考虑房间高度，冷凝器最高点不超过 m,蒸馏水出口不得低于注射用水储罐入口。 冷凝器必须倾斜设计，便于排净冷凝液。 第一效蒸发器应使用双管板结构。 各效预热器应使用双管板结构。 冷凝器应使用双管板结构。,2009-2,43,http:/,结构要求,内部卫生接管尽可能使用拉伸弯管，无法实现时使用自动焊接。 压力容器的设计必须符合客户方当地的标准。相关的材料，测试证书，官方检验证书，均为最终文件系统的一部分 蒸发器筒体必须是法兰连接设计可拆卸结构。 一效需要安装液位检测器，末效也要安装液位检测器
