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1、第四节 药物晶型研究内容：1. 药物的晶型物质存在状态。2. 不同晶型物质间的形式差异。3. 晶型对药物理化性质的影响。4. 晶型对药物稳定性的影响。5. 晶型对药物临床有效性的影响。6. 晶型对药物安全性的影响。第五节 优势药物晶型药用优势药物晶型是指对于具有多种形式物质状态的晶型药物而言，应具备晶型物质相对稳定、能够最好的发挥防治疾病作用、毒副作用较低的晶型特质状态。研究药用优势药物晶型，就是在多晶型药物研究中选择优势药物晶型的过程，药用的优势药物晶型研究主要内容包括三个方面：一、 晶型的稳定性晶型药物物质状态不同，其晶型稳定性间亦可存在较大差异，作为药物晶型物质必须具备一定的稳定性质，这
2、是保证药品质量的最基本的要求。药物晶型稳定性一方面是指晶型自身的稳定性，即在不同环境条件下能够保持晶型物质状态的稳定；此外，由于药品都是以剂型形式存在，也应保证药物制剂中的优势药物晶型和各种药用辅料物质在临床应用过程中的稳定。所以，只有符合药物稳定性要求的晶型物质才有可能成为一个理想的优势药物晶型。二、 不同晶型物质对药物生物利用度的影响不同晶型物质会影响药物在机体内的吸收，吸收差异性可是数倍乃至数十倍。药物晶型引起的吸收变化会直接影响到药物在临床中发挥作用。因此，吸收性质是药用优势药物晶型选择的关键条件。但是，生物利用度的提高并不能作为药用晶型优劣筛选的单纯条件依据。对于不同药物而言，生物利
3、用度提高可能会产生更好的药理作用，也可能会产生更多的不良反应。而导致这种差异的原因是来自于每种药物的自身性质和在生物体内分布的特点，这是在药物晶型选择中必须要考虑的重要因素。三、 优势药物晶型的选择需要观察药物的有效性和毒性反应。药物晶型不仅影响着药物的吸收，同时不会影响到药物在体内的作用和在体内产生的不良反应。对于体内分布不均一的药物，在生物利用度提高的情况下，会导致个别靶器官浓度过高而引起毒性反应。同样，对于作用的靶器官药物浓度的提高会产生更好的疾病治疗作用。因此，在对优势药物晶型进行评价的过程中必须对药物的有效性、安全性进行全面的考察和评价研究。第六节 晶型药物的临床疗效尽管药物的不同晶
4、型并不影响药物的化学结构和组成，其主要的化学性质也可以没有明显影响，但是，这并不意味着不同晶型药物就完全相同。事实上，同一种药物由于晶型不同，其不仅物理性质会有所不同，而且其生物活性也有明显的差异。有些药物不同的晶型的生物活性不仅差异非常显著，而且干扰了药物的临床应用。一、 同一药物不同产品的差异为控索和揭示引起国产药品与进口药品间、国内制药企业的药品间、同一企业的不同生产批号药品间的临床疗效与质量差异问题，我们进行了深入的调查研究，就最为常用的各种固体药物剂型而言，国产仿制药与进口药相比较，可以有如下情况发生：1.没有差异的药品 两者临床疗效完全相同。这类药品突出的表现是药品的质量相同，固体
5、剂型类型完全一致，虽然进口与国产药品两者的价格差别较大，但事实上在药品临床疗效中不存在差异性。2.符合标准的药品差异 国产药品使用的质量控制标准与国外的进口药品标准非常接近，但是，在临床应用中却被屡屡发现国产药品与进口药品间疗效存在有很大的差异性，即：国产药品的临床疗效明显低于进口的药品。3.药品临床疗效不稳定的现象 国产同一药品的不同生产企业或同一生产企业的不同生产批次药品间在临床使用中常常被发现存在有治疗作用不稳定现象，即国产药品的临床疗效稳定性明显低于进口药品。这些问题在我国临床用药中屡屡出现，造成了即使有大量国产药质量和临床疗效与国外产品相同或接近，但仍然使我国人民形成了国产化学药品质
6、量不如进口药品质量的总体印象。进口药品的质量标准一定是最好的吗？实际上，进口药品所制定或采用的产品质量标准也不一定就是最高标准主。但是，鉴于目前我国在化学药品质量控制标准中，沿缺少进口药产品的部分有效质量指标的控制要求，因此，即使是质量标准并不高的进口药品，二者间亦存在质量差异。二、 相同化学药品产生和临床作用差异的原因无论是进口药品与仿制药品间、国产各企业药品间、不同批次药品间，在使用药品的化学物质上都不存在差异，它们均为同一种化学物质并拥有相同或相近的化学纯度。第七节 化学固体药物的存在状态一、化学固体物质的不同存在状态自然界中的物质存在状态可以分为三大类：固态物质、液态物质与气态物质。固
7、体物质则是由化学物质堆积组成的。一种化学物质可以存在有多种堆积方式，如：离子、原子、分子、全部有序的排列与堆积；离子、原子、分子部分有序与部分无序的排列与堆积；离子、原子、分子全部无序的排列与堆积等。而一种化学固体物质的全部有序排列与堆积、部分有序排列与堆积、全部无序排列与堆积又可以有一种或多种形式存在，这就形成了化学固体物质的不同存在状态。二、多晶型现象是影响药品质量和临床疗效的关键因素已有大量研究结果证明，一种化学物质的不同排列与堆积方式可以完全改变固体物质自身的各种物理或化学性质。例如：我们大家非常熟悉的“金刚石”与“石墨”就是一种化学成分的不同固体物质存大状态，它们的化学成分均是由一种
8、元素“碳”组成，但由于分子排列与堆积方式不同，造成其物理性质的天壤之别，我们将“金刚石”与“石墨”称作为“碳”化合物的“多晶型现象”或“同质异晶” 。目前，金刚石属于世界上最硬的固体物质，而石墨却是世界上最软的固体物质之一，其固体物质在价值上也存在巨大的差异性。三、提高化学固体药物临床疗效的措施我们已经知道了化学固体药物存在有“多晶型现象” ，而不同晶型化学药物的临床疗效可以存在较大的差异性，各种固体制剂的研究均是围绕改变固体药物原料的物质存在状态，寻找到可以改变药物吸收活性的固体物质存在状态。那么，我们应该从解决固体药物原料物质基础问题入手，彻底解决药品的临床疗效问题。如果我们控制了化学药物
9、的原料固体物质存在状态和产品质量，就可以解决我国药品临床疗效的稳定性问题。但是，目前我国药品质量控制标准尚未涉及有关研究，这正是进口药品与国产药品质量控制标准差异所在，今后有待加强此方面工作的开展。某种固体化学物质可能会存在有多晶型现象，不同晶型固体化学药物又可能引起药物在临床疗效作用上的差异。如何开展固体化学药物的多晶型研究？如何揭示固体化学晶型药物的晶型种类？如何评价固体化学晶型药物的临床疗效？如何评价固体化学晶型药物的稳定性与用药安全性？如何进行固体化学晶型药物的稳定性与用药安全性？如何进行固体化学晶型药物产品的质量控制？这些已经成为化学药物研究中的一个热点。对化学药物的多晶型研究涉及药
10、物化学、药理学、药效学、药动学、药物晶体学、药物分析学等多学科交叉研究内容。第八节 晶型药物的基本特征在我们日常使用的化学药品中包含了各种各样的分子骨架类型，如甾体、生物碱、萜类、香豆素、黄酮、大环内酯等，这些不同骨架类型的药物分子均可能产生多晶型现象。所以，我们说多晶型问题在化学固体药品中为一种普遍现象，我们称之为晶型药物。 一、 药物与晶型药物晶型药物问题存在于固体化学药物中，而这种固体化学药物并不仅仅局限于口服固体药物（片剂、胶囊、颗粒剂等） ，还应该包括各种固体注射制剂类型（如粉针剂等） 。所以，对于晶型药物的研究范围应涵盖所有最终以固体形式作为药品产品形式的各类药物品种。其实，晶型药
11、物现象不仅仅存在于固体化学药物中，在我国传统中药的各种固体药品制剂中同样存在；此外，在蛋白及多肽等生物药品亦存在有晶型药物问题。但在本书中，我们仅对化学药物的晶型问题开展相关讨论。二、 晶型药物的物质组成晶型药物可以由一种或多种物质组成，可以是手性或非手性化学物质，化学药物的分子构象可以发生变化，可以存在各种不同的分子内与分子间作用力（例如：氢键、盐键、配位键、范德华力等） 。三、晶型药物的一般特征每种化学物质均存在有不同的理化性质。当我们研究的化学药物对象具有以下情况时，需要注意该药物可能存在有多晶型问题。1. 药物分子对于各种常用有机溶剂溶解度较差时；2. 药物分子骨架柔性较大而易于形成多
12、构象时；3. 药物分子存在长侧链柔性较大的取代基时；4. 药物分子骨架构象稳定且含有较小或较少的极性基团时；5. 药物分子中不存在手性碳原子或存在多个手性碳原子时；6. 药物是以盐类或配位形成药物基本组成单元时；7. 药物样品易吸湿时等。第九节 晶型药物研究现状一、国内外晶型物质现状固体化学物质的“多晶型现象”是 1832 年前俄国科学家乌勒（F.Wholer）等人在研究苯甲酰胺化合物时首次发现，从此，人类开始认识到一种化合物可以存在有多种固体物质存在状态，且不同固体物质状态又可以显示出不同的物理性质或化学性质。二、国内外晶型药物研究国际上对晶型化学药物临床研究始于 20 世纪 50 年代，从
13、 80 年代已开始对个别药物采取了“药用晶型”的产品质量控制。目前，国际各大制药企业均非常重视化学药物的多晶型研究，企业投入巨资和人力对其新开发的创新化学药物进行晶型研究和保护，目的是要全面掌握药物的晶型状态，为合理的选择产品的药用晶型提供科学的基础研究数据。同时，利用晶型数据可以形成在药物结构知识产品保护后的二次物质保护，有效长延长了企业对药物拥有的利润寿命周期。我国对晶型药物的研究起步较晚。20 世纪 90 年代中期，我国首次发现了进口尼莫地平固体药品的临床疗效是国产仿制固体药品的 3 倍以上。 第二章 固体化学药物的多晶型现象第一节 化学物质固体状态当离子、原子、分子呈杂乱无章形式排列堆
14、积时，形成的固体物质需要较高的能量，无序分子能量状态高于有序分子能量状态。化学固体物质可分为三种状态：全局有序状态-晶态固体物质同，全局无序状态-无定型态固体物质同，部分有序与部分无序状态-晶态与无定型态固体物质。一种物质若呈晶态，则该物质一定是固体；但是，固体物质并不一定是晶态物质。一、固体化学物质存在的状态（一）晶态物质（或称晶体）离子、原子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间一定距离周期重复出现规律，这样形成的固体物质被称为单晶体物质，简称为晶体或晶态物质，晶态物质是固体物质存在的形式之一。 人类生存离不开各种晶态化学固体物质，例如：食盐、糖、味精等调味品。（二
15、）无定型态物质（或称非晶态）离子、原子或分子在固体物质内部呈现杂乱无章的分布状态，即离子、原子、或分子在三维空间排列具有严格的周期性特征；而无定型态物质呈全局无序固体状态，即在固体物质内部的离子、原子或分子不存在三维空间排列的周期性特征；而由晶态和非晶态共同组成的固体物质状态，则是在固体物质内部的离子、原子、或分子在三维空间排列时处于有序与无序间的一种中间过渡的固体物质状态，即在固体物质内部的一部分离子、原子或分子呈现周期有序规律，另外一部分离子、原子或分子则呈现周期无序规律特征。（三）共晶态（晶态与无定型态）物质如果固体物质中存在一部分离子、原子或分子提按照一种确定的方式在三维空间作严格周期
16、性排列，而另一部分离子、原子或分子呈现杂乱无章的分布状态，我们将这样形成的固体物质称为晶态与无定型态形成的共晶态固体物质。由于共晶态固体物质是晶态与无定型态两者的过渡状态，所以，在该种固体物质状态下存在有多种不同形式，即：以晶态有序为主而形成的固体物质、以无定型态无序为主而形成的固体物质、晶态与无定型态各半而形成的固体物质等多种不同形式。二、固体化学物质中的晶型（一）晶型晶型（crystal forms）是用来描述固体化学物质存在的状态，由一组参量组成。当其中某种或某几种参量发生变化时，引起了固体化学物质存在有两种或两种以上的不同物质存在状态，这种现象称之为化学物质的多晶型现象（polymorphism） ，或称之为同质异晶现象。影响固体化学物质产生多晶型现象的参量主要包括：1. 固体物质的化学成分（单一成分、混合成分及含量，结晶水成分及含量，结晶溶剂成分及含量） ；2. 固体物质的分子结构（构型，构象） ；3. 固体物质的晶体学参数（晶系，晶胞参数，对称元素） ；4. 固体分子排列规律及周期性（全局有序
