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1、1第五章 新药（化学药品）质量研究的主要内容和技术要求一、新药和新药的分类新药：是指未曾在中国境内上市销售的药品。（药品注册管理办法）新药的分类：见新药注册管理办法附件2二、新药研究的主要内容：（一）临床前研究1. 药学的研究（1）原料药的制备工艺研究（2）原料药的结构确证研究（3）制剂的选择和处方工艺研究（4）质量控制方法研究（5）稳定性试验（6）包材的选择（7）质量标准的建立与修订2. 药理、毒理的研究（1 ）主要药效学的研究（2 ）安全性试验 一般药理，急性毒性试验，长期毒性试验，过敏性、刺激性试验，致突变试验，生殖毒性试验，致癌试验，依赖性试验等。（3 ）非临床药物代谢动力学研究（二）
2、临床研究 期临床试验：初步的临床药理学和人体安全性评价试验。观察人体对于药物的耐受程度和代谢动力学，为制订给药方案提供依据。2期临床试验：治疗作用的初步评价阶段。初步评价治疗作用和安全性，推荐临床给药剂量。可采用随机盲法对照实验。期临床试验：治疗作用的确证阶段。进一步验证对目标适应症患者的治疗作用和安全性，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。期临床试验：新药上市后的应用研究阶段。目的是考察在广泛使用条件下药物的疗效和不良反应，评价使用的利益和风险关系，改进给药剂量。新药（化学药品） 质量研究的基本要求一、化学药品质量研究的基本要求1. 过程控制和终
3、点控制的统一 过程控制：科学可行的制备工艺（GMP, SOP）；有效的中间体的质量控制方法。终点控制：药品质量标准2. 质量研究的科学性和规范性是药物安全性、有效性研究的基础；为制定可行的生产工艺提供依据；为制定科学、可行的质量标准提供依据。3. 把质量研究作为药学研究的核心4. 不同注册分类的药物，由于认知程度的不同，研究工作有所侧重。二、质量研究用样品的要求：批次：至少3 批。代表性：代表相对稳定的制备工艺和质量。系统性：小试、中试、工业化生产。标准品和对照品：合法来源，或质量符合要求。 三、研究内容的确定：根据药物的结构和理化特性，制备工艺，剂型特点，处方与工艺，临床应用，参考文献等。
4、3原料药质量研究的主要内容一、性状（一）外观 聚集状态、色泽、臭、味、结晶性。是对药物感观的一般性描述，一般无法定方法检查，但仍应准确描述。（二）溶解性1. 溶剂的选择应根据药物的结构和性质，考查药物在水与常用溶剂中的溶解度。应选择与药物溶解特性密切相关的溶剂，配制制剂、制备溶液和精制操作有关的溶剂，避免使用昂贵的、毒性大的、不常使用的溶剂。2. 表述方式 用“ 极易溶解”、“易溶”、“溶解” 等术语来表示(见中国药典凡例) 。3. 试验方法按中国药典凡例的规定操作。25 2，每隔5分钟强力振摇30秒钟，观察30分钟内的溶解情况。（三）理化常数理化常数包括：熔点, 馏程, 凝点, 比旋度, 折
5、光率, 黏度, 相对密度, 酸值、碘值、羟值、皂化值，吸收系数等。测定物理常数可以鉴别药物，也可以反映药物的纯杂程度。注意事项：应按中国药典附录 规定的方法进行测定。测定前应按规定对仪器进行校正。测定理化常数的理论值时应用精制品进行测定；质量标准中规定的理化常数范围，应参考理论值并根据试制药物的测定值来确定。固体药物：熔点、吸收系数。液体药物：馏程、相对密度、黏度、折光率。油脂类还需测定：酸值、碘值、羟值、皂化值。4有手性中心的药物：比旋度。 1、熔点照中国药典”熔点测定法”测定。（1）中国药典使用毛细管法测定熔点，以供试品局部液化的温度作为初熔的温度，以全部液化的温度作为全熔的温度。（2）所
6、用的传温液、毛细管、升温速度等对测定结果有影响，应按中国药典要求进行测定。（3）应使用分浸型的温度计，温度计应用熔点标准品进行校正。(4) 应用DSC予以佐证。2、吸收系数（ 1）测定方法 配制高、低两种不同浓度的溶液（吸光度在0.30.4和0.60.8之间）各2份，或配制吸光度在0.20.8的系列浓度的溶液，在5台不同型号的紫外分光光度计上测定，按下式计算吸收系数。要求：应使用对照品进行测定。测定前应对容量仪器进行校正。测定前应对紫外分光光度计进行校正。应按干燥品计算。以平均值作为吸收系数，RSD应小于1.5%。3、晶型（1）X射线粉末衍射法（中国药典 附录 F）。X射线衍射法：用一束准直的
7、单色X射线照射单晶或粉末晶体时，便发生衍射现象，发生衍射的条件符合布拉格方程：CLAEcm%1sin2dhkl5X射线衍射图谱的横坐标一般为2，纵坐标为衍射强度。 X射线粉末衍射法可以用来对晶型进行考察，也可以用来鉴别药物，测定含量。（2）热分析法（ DSC、 DTA）不同的晶型，熔点可能不同， DSC图谱可能不相同。要求：固体制剂的原料药应对晶型进行研究，确定药物的晶型。若药物有同质异晶现象，不同晶型药物的生物利用度不同，应将晶型的检查列入质量标准。晶型的检查可采用红外光谱法或X射线粉末衍射法。二、鉴别鉴别试验：是使用化学的、物理化学的或生物学的方法，来辨别药物的真伪。是对取自有标签容器中样
8、品的确认。要求：专属性强、重现性好、灵敏、简便。通常采用 2 种以上不同类型的方法进行研究，从不同角度验证目标化合物。常用的方法有：1、制备衍生物测定熔点 本法较繁琐、费时，但专属性强，必要时可使用。（1 ）成酯的反应 例： 炔雌醇和苯甲酰氯反应成酯，炔雌醇苯甲酸酯的熔点为201。（2）成腙的反应例：异烟肼和香草醛反应生成异烟腙，熔点为226。（3）酯的水解例: 丙酸睾酮水解为睾酮和丙酸，睾酮的熔点为 150156。（4）与生物碱沉淀剂的反应2呈色反应或沉淀反应6要求：反应机理明确，现象明显，专属性强，简便。（1）一般鉴别试验： 为一类药物共有的反应，收载在中国药典 附录 “一般鉴别试验”项下
9、。如：“ 丙二酰脲类”、“有机氟化物” 、“托烷生物碱类 ”、“ 乳酸盐”、“枸橼酸盐”、“ 钠盐” 、“ 钾盐”、“ 氯化物”、“硝酸盐”的鉴别反应等。具有 “一般鉴别试验”项下鉴别基团的药物，应采用一般鉴别试验方法对该基团进行鉴别。例 水杨酸盐（中国药典 附录 第20 页）（1 ）取供试品的稀溶液，加三氯化铁试液1 滴，即显紫色。（2 ）取供试品，加稀盐酸，即显水杨酸的白色沉淀；分离，沉淀在醋酸铵溶液中溶解。（2）个别药物的鉴别试验例 芬布芬的鉴别取本品约0.1g，加硫酸2ml，溶液显橙红色，加水稀释后，颜色即消失，并生成白色沉淀。取本品约0.1g，加无水乙醇5ml，加热使溶解，放冷，滴加
10、三氯化铁试液，即生成橘黄色沉淀。3紫外特征吸收（1）核对光谱的数据a规定吸收光谱峰、谷的位置。b规定吸收光谱峰、谷处的吸光度、吸收系数或吸光度比值。C核对经反应处理后反应产物的吸收特征。（2）核对紫外吸收光谱例1 叶酸的鉴别（ p.137）7取本品，加0.4%的氢氧化钠制成每1ml中含10g的溶液，照紫外-可见分光光度法测定，在256、283与3654nm的波长处有最大吸收；在 256与365nm 波长处的吸光度比值应为2.83.0 。 例2 苯妥英钠的鉴别（p.440）取本品约10mg，加高锰酸钾10mg，氢氧化钠0.25g与水10ml，小火加热5分钟，放冷，取上清液5ml，加正庚烷20ml
11、振摇提取，静置分层后，取正庚烷提取液，照紫外- 可见分光光度法测定，在248nm的波长处有最大吸收。4红外分光光度法（中国药典 附录 C）用于原料药或制剂的鉴别，特别适合于同类药物用其它理化方法不易区别者。方法：按要求录制红外吸收光谱，与药品红外光谱集中的标准图谱比较，应一致。 注意事项：（1）测定前应对仪器进行校正（用聚苯乙烯薄膜对仪器的波数和分辨率进行校正）。（2）确定制样的方法。（3）如果是多晶型的样品，应收载有效的晶型，并应提出晶型转化的条件。（4）制剂的鉴别：一般需提取出药物后再录制红外图谱进行鉴别。（5）多组分药物的鉴别：在指纹区选择35个不受干扰的特征峰作为鉴别的依据。（6）申报
12、时应对图谱中的主要吸收峰进行解释。5色谱法色谱法专属性强，可用于制剂和原料药的鉴别。适用于用其他方法不易区别， 或在检查和含量测定中已使用了色谱法的情况。方法：取供试品和对照品，在相同的色谱条件下进行色谱分离，要求其 Rf 或 tR 应一致。 8例1 盐酸苯海索片的鉴别（ p.726）取本品的细粉适量，加氯仿制成每1ml中含盐酸苯海索2mg的溶液，滤过，作为供试品溶液，另取盐酸苯海索对照品，加氯仿制成每1ml中含盐酸苯海索2mg的溶液，作为对照品溶液，照薄层色谱法试验，吸取上述溶液各10l，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿-甲醇（91）为展开剂，展开后晾干，喷以稀碘化铋钾试液使显色。供试品溶
13、液主斑点的位置应与对照品溶液主斑点相同。例2 盐酸林可霉素的鉴别（p.727）取本品与盐酸林可霉素对照品，分别加流动相制成每1ml中含2mg的溶液，照含量测定项下的色谱条件进行试验，供试品与对照品主峰的保留时间应一致。6、生物化学或生物学方法四. 检查检查项下包括有效性、均一性、纯度要求和安全性四个方面。（一）有效性 有效性是指与疗效有关，但在鉴别、纯度检查和含量测定中不能控制的特殊性质的检查。如： 结晶性（利福平）；制酸力（氢氧化铝）；吸着力（药用炭 ）；凝冻浓度（明胶）；乙炔基（炔诺孕酮）；含氟量（诺氟沙星） 例 氢氧化铝制酸力的检查(p.553)取本品约0.12g，精密称定，置250ml
14、具塞锥形瓶中，精密加盐酸滴定液（0.1mol/L）50ml，密塞，在37不断振摇1小时，放冷后，加溴酚蓝指示液68滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，每1g消耗盐酸滴定液（0.1mol/L）不得少于230ml。（二）纯度的检查中国药典（2005年版）附录新增了“ 药品杂质分析指导原则 ”。指导原则是参照9ICH的文本Q3A和Q3B制订的。适用于化学合成的或半合成的有机原料药及其制剂。1、杂质的分类及其在药品质量标准中项目的名称（1） 药物中的杂质杂质：影响药品纯度的物质均称为杂质。杂质的来源：生产过程引入：按规定工艺、原辅料生产，引入成品的合成的起始物、中间体、副产物、试剂等。称为工
15、艺杂质。贮存过程引入：经稳定性试验确认在贮存过程中产生的降解产物。药品质量标准中的杂质不包括变更工艺或原辅料时产生的新的杂质，也不包括掺入或污染的外来物质。（2） 杂质的分类：按化学类别和性质分类：有机杂质 ：合成的起始物、中间体、副产物、降解产物、试剂、催化剂、配位体等。无机杂质 ：试剂、催化剂、配位体、重金属或其他残留金属、无机盐、其他物质。有机挥发性杂质 ：残留的有机溶剂。按毒性分类：毒性杂质和普通杂质。（3） 杂质项目的名称：明确为某一物质时，以该物质的化学名称作为项目名称。如磷酸可待因中的“吗啡 ”，阿司匹林中的 “游离水杨酸” 等。仅知为某一类物质时，用该类物质的名称。如“其他甾体
16、”、“还原糖”、“有关物质” 等。对未知杂质，可根据检测方法命名。如“杂质吸收度”、“易炭化物”、“不挥10发物”等。2、质量标准中杂质检查项目的确定根据生产和贮存过程可能引入的杂质来确定，包括存在的杂质和潜在的杂质。(1) 考察产品中是否引入了合成的起始物、中间体、副产物、试剂。(2) 通过影响因素试验、加速试验和长期试验来确定产品中可能存在的降解产物。(3) 对可能存在的无机杂质进行考察并制定检查项目。(4) 有机挥发性杂质：应根据工艺所使用的有机溶剂及残留情况，确定检查的项目。(5) 除降解产物和毒性杂质外，在原料中已控制的杂质在制剂中一般不再控制。(6) 共存的异构体和抗生素多组分一般情况不作为杂质检查项目，作为共存物质。 3、要求（1）在保证用药安全、有效的前提下，允许有一定量的杂质存在。（2）一般为限量检查。（
