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1、仿制药晶型研究的技术指导原则2007年7月 美国FDA 发布2009年6月 药审中心组织翻译西安杨森制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目 录I II III 简介.1 术语定义：多晶型和多形态.2 药物固体多晶型基本原理.2A 药物固体多晶型的重要性.2B 多晶型的特征.2C 多形态对原料药和制剂的影响.31 对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响.32 对药物制剂生产的影响.43 对稳定性的影响.5IV V 简略申请中的多形态和同一性.5 简略申请中对多形态的考虑.6A 建立多晶型质量标准必要性的评价.6B 原料药多晶型质量标准的建立.6C 建立药物制剂中多晶型质量标准必要
2、性的评价.7附件1 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价.8附件2 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立.9附件3 决策图表 3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价.10仿制药晶型研究的技术指导原则I 简介2申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA ）3的批准。该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。具体地，该指南提供了：z FDA 关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议z 决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议FDA 指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当
3、前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。1 该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。 尽管新药申请（NDAs ）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。 参见21 CFR 314.94 (a(9; 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j(4(A在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用术语多晶型/多晶态polymorphic forms 和 polymorphs 是同义词，并且在该指南中可以互换使用参见章节IV 以获得更多的资料该指南旨
4、在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。一个原料药可能存在很多的多晶型，但是有些结构可能是罕见234567的并且不太可能形成。例如，对一个已批准的药物制剂，其原料药可能存在20种多晶型，但是实际上只有一小部分多晶型能够在原料药和药物制剂的生产条件下生成。所以，我们建议申请者仅考虑在原料药生产、药物制剂生产过程中或者在原料药和制剂贮藏过程中可能会形成的多晶型。II 术语定义：多晶型和多形态我们建议简略新药申请的申请者进行是否原料药存在多晶型的研究。本指南中多晶型概括晶体状态或者无定形状态，也包括溶剂化物和水合物，具体描述如下8：z 晶体状态时，由于分子在晶格中具有不同的排列或构象。z 无定形型状态
5、，分子的排列没有规则，不具有可识别的晶格。z 溶剂化物是指晶格中含有当量或非当的溶剂9。如果该溶剂是水，则溶剂化物通常被称为水合物。当一个原料药存在多晶型，它被称为表现出多形态。III 药物固体多晶型基本原理A 药物固体多晶型的重要性一个原料药的不同多晶型可以有不同的化学和物理特性，包括熔点、化学反应性、表观溶解度、10溶解速率、光学和机械性质、蒸气压和密度。这些特性可以直接影响原料药和制剂的处理和/或生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。所以，多形态可以影响药物制剂的质量、安全性和有效性。B 多晶型的鉴定特征有很多办法可以用于鉴定原料药的多晶型11。X 射线单晶衍射显示出的结构上
6、的非等同性目前被认为是确认多形态的决定性证据。粉末X 射线衍射也可为多形态的确认提供确凿的证据。其他方法还包括：显微镜法、热分析法（例如：差热扫描、热重分析和热阶显微镜法）和光谱法（例如：红外，雷曼光谱，固态核磁共振），这些方法可以帮助进一步确证多晶型的特征。8 行业指南, Q6A 质量标准: 新的原料药和新的药物制剂检测方法和认可标准 化学物质, 人用药品注册技术要求国际协调会(ICH, 2000年12月9 SR Byrn, RR Pfeiffer, and JG Stowell. 药物固体化学 Solid-State Chemistry of Drugs. 2 Edition, SSCI,
7、 Inc., West ndLafayette, Indiana, 1999.10 表观溶解度：是指表观饱和（过饱和）条件下物质的浓度。表观溶解度区别于真实的热力学溶解度，后者是指在无限长平衡时间达到的溶解度11 H Brittain. 多晶型和溶剂化物鉴定方法 In HG Brittain (ed. Polymorphism inPharmaceutical Solids. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999, pp. 227-278.C 多形态对原料药和制剂的影响1 对溶解性、溶解度、生物利用度（BA ）和生物等效性（BE ）的影响一个原料药的固态特性可
8、能会对其表观溶解度有显著的影响。因为多晶型造成内部固态结构的不同，一个原料药的不同多晶型可以有不同的表观溶解度和溶解速率。12当不同的多晶型具有不同的表观溶解度时，建议申请人关注此项差异对药物制剂的生物利用度及生物等效性存在的潜在影响13。不同多晶型表观溶解度的差异是否会影响药物制剂的生物利用度/生物等效性与各种生理学因素有关，这些因素支配着药物吸收的速率和程度，包括胃肠动力、药物溶解度、肠的渗透性。生物药学分类系统（BCS ）14,15为原料药多晶型相关的注册决定提供了一个有用的科学框架。对于吸收仅受溶解影响的药物，不同多晶型表观溶解度上的较大差别很可能影响其生物利用度/生物等效性。另一方面
9、，对于吸收仅受肠渗透性影响的药物，不同多晶型在表观溶解度上的不同影响其生物利用度/生物等效性的可能性很小。此外，如多晶型表观溶解度足够高，并且与胃排空速度相比药物溶解更加迅速，多晶型不同的溶解度影响药物的生物利用度/生物等效性的可能性较低。12 HG Brittain和DJW Grant. 多晶型和固态溶剂化物对溶解性和溶解速率的影响. In HG Brittain (ed. Polymorphism in Pharmaceutical Solids. Marcel Dekker, Inc., New York, 1999, pp. 279-330.13 21 CFR 320.1(a 对生物利
10、用度的定义为“活性成分（active ingredient）或活性部分(Active moiety从药物制剂中被吸收并到达作用部位的速率和程度”。21 CFR 320.1(e对生物等效性的定义为“在一个合理设计的研究中，在相似条件下施用相同摩尔剂量的等同制剂或替代制剂，活性成分（active ingredient）或活性部分(Active moiety到达作用部位的速率和程度没有明显的不同” （活性成分通常指原料药的化学组成，活性部分指具有治疗/生理作用的部份分子或离子， 即去除使之成盐或非共价键的组分。. 例如， 某某药盐酸盐是活性成分，某某药则为活性部分。. 译审者注）14 GL Amid
11、on, H Lennernas, VP Shah, and JR Crison. 生物药学分类的理论基础：体外药物溶解与体内生物利用度的关联 A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification: the correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo bioavailability, Pharm. Res. 12:413-420, 1995.15 LX Yu, GL Amidon, JE Polli, H Zhao, M Mehta, DP Conn
12、er, VP Shah, LJ Lesko, M-L Chen, VHL Lee, and AS Hussain. 生物药学分类系统: 豁免临床生物等效性试验的科学基础 Pharm. Res.19:921-925, 2002在证明仿制药16与对原研药17体内生物等效后， 体外溶出度检测则用于评价仿制药批与批之间的质量。除了生物利用度和物理（稳定性）观察，药物制剂溶出度检测经常被作为合适的方法来鉴定和控制药品质量。特别重要的是，意料之外的多晶型改变可能影响药品生物利用度/生物等效性，这种改变常常可以通过药物溶出度检测而被发现。2 对药物制剂生产的影响原料药多晶型还可以表现出不同的物理和机械性质，包括吸湿性、粒子形状、密度、流动性和可压缩性，这些会影响原料药的处理和/或药物制剂的生产。因为简略申请的申请者应该证明使用经过验证的工艺能够稳定可靠地生产出仿制药，我们建议申请者要特别常注意多形态的存在， 因为它与药品生产过程密切相关。18多形态对药品生产过程的影响还与制剂处方
