抗磷脂综合征 (2)

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1、抗磷脂综合征,已完成的研究,抗磷脂综合征(APS ): 反复动脉、静脉血栓 习惯性流产 血小板减少 抗磷脂抗体 (aPL) a. 抗心磷脂抗体 (aCL) b. 狼疮抗凝物 (LAC),历史回顾,Hughes等（1983）报道BFP-STS、LA与APS 临床表现相关，建立了ELISA方法检测aPL,1955年发现 狼疮抗凝物（LA),1952年发现梅毒血清学试验 假阳性（BFP-STS）,1987年正式命名APS,1906年发现心磷脂,1990年发现2-GP,目前发现多种与磷脂 结合的血浆蛋白,带负电、两性、中性等 多种磷脂,1986年一度被称为 抗心磷脂抗体综合征,抗磷脂抗体概念的演变,1

2、952年发现梅毒血清学试验假阳性 1955年发现狼疮抗凝物（LA) 心磷脂 (1983 Harris ) 1990年B2糖蛋白-1 凝血酶原 / 凝血酶 蛋白 C, 蛋白 S 和Thrombomodulin 其他血浆凝血因子,流行病学,在正常志愿者中，10%可出现一过性低滴度的抗心磷脂抗体，少于1%存在中到高滴度抗心磷脂抗体或狼疮抗凝物试验阳性。随着年龄增长，aPL阳性率有所增加。10%40%的SLE患者以及将近20%的RA患者抗磷脂抗体试验阳性。 有研究结果显示:在aPL阳性而无症状（无既往血栓事件或异常妊娠）的患者血栓年发生率为04%；其中合并其他自身免疫性疾病如SLE时，患者血栓事件的发

3、生率较高。抗磷脂抗体滴度越高，发生血栓的危险性也越大，存在遗传性或获得性血栓易发因素的患者形成血栓的风险也更大。10%的初次血栓患者存在抗磷脂抗体阳性，尤其是年轻患者，阳性率可达29%，有过3次或3次以上流产史的女性患者20%为抗磷脂抗体阳性。14%反复静脉血栓的患者存在抗磷脂抗体。,可能的发病机制,aPL对EC的影响 aPL促进凝血,抗磷脂抗体的主要抗原并非磷脂，而是血浆中一种磷脂结合蛋白2GPI（即载脂蛋白H）。2GPI在人体循环中的正常浓度为200mg/ml， 属于补体调控蛋白家族成员，有5个重复功能区和不同等位基因。第5功能区的八肽结构和各功能区的半胱氨酸键为结合磷脂以及产生抗原性所必

4、需的结构；第1功能区具有激活血小板的功能位点。在体内2GPI 与活化或者凋亡细胞（包括滋养层细胞、血小板和内皮细胞）的细胞膜上磷脂酰丝氨酸结合，从而可能在清除凋亡细胞以及生理抗凝中发挥作用。 抗磷脂抗体还针对一些相对特异性不高的抗原，（凝血酶原、膜联蛋白V、蛋白C、蛋白S、高和低分子量激肽原、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、凝血因子VII、凝血因子XI、 凝血因子XII、补体成分C4和补体因子H）。 通过分子模拟，感染因素可诱导易感人群形成致病性自身免疫性抗磷脂抗体。而梅毒、非梅毒螺旋体、伯氏疏螺旋体、人类免疫缺陷病毒(HIV)、钩端螺旋体及寄生虫等感染诱导形成的抗磷脂抗体通常能与磷脂直接结合，为2

5、GPI非依赖性抗体。药物（如氯丙嗪、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、苯妥英）和恶性肿瘤（如淋巴增生性疾病）诱导产生的抗磷脂抗体也为2GPI非依赖性。相反，自身免疫性抗磷脂抗体（如抗心磷脂抗体），通过结合2GPI或其他磷脂结合蛋白而与带负电荷的磷脂结合，为2GPI依赖性抗磷脂抗体。,抗磷脂抗体很可能通过多种机制参与血栓形成的发生，当血小板、内皮细胞、滋养层细胞活化或凋亡时，带负电荷的磷脂酰丝氨酸从细胞膜内侧移行到原本电中性的细胞膜外侧。之后，循环中的2GPI与磷脂酰丝氨酸结合，然后抗磷脂抗体与2GPI二聚体结合。 抗磷脂抗体与2GPI二聚体结合后，能激活胞外补体系统；C5a和抗磷脂抗体可能通过结合膜表面C

6、5a和2GPI受体，促发胞内信号转导；进而招募和活化炎症效应细胞，包括单核细胞、中性粒细胞以及血小板，导致释放促炎症因子，如肿瘤坏死因子（TNF）、氧化剂、蛋白酶等，诱导出现血栓前状态。能与2GPI结合蛋白偶联，并将偶联信号从细胞膜传导至细胞核的受体仍未明确，而且不同细胞中介导信号转导的受体也可能存在差异。目前认为可能的信号转导膜受体包括载脂蛋白ER2（低密度脂蛋白受体超家族成员）、膜联蛋白A2和Toll样受体。核因子B和p38丝裂原活化蛋白激酶可能参与细胞内信号级联放大反应。,N Engl J Med 2013;368:1033-44.,临床表现,APS的血栓临床表现 累及血管 临床表现 静

7、脉 肢体 深静脉血栓;血栓性静脉炎 脑 中枢静脉窦血栓 肝脏 大静脉 Budd-Chaiaris综合证 小静脉 肝肿大;酶升高 肾脏 肾静脉血栓 肾上腺 中央静脉血栓;出血;梗死 Addisons病;肾上腺机能减退 肺 肺血管栓塞;毛细血管炎;肺出血;肺高压 大静脉 上/下腔静脉综合征 皮肤 网状青紫;皮下结节 眼 视网膜静脉血栓,动脉 肢体 缺血;坏疽 脑 大血管 中风;短暂性脑缺血发作;Sneddons 综合征 小血管 急性缺血性脑病;多发性脑梗塞性痴呆 心脏 大血管 心肌梗塞;静脉搭桥术后再梗塞 小血管 急性 循环衰竭;心脏停搏 慢性 心肌肥厚;心律失常;心动过缓 肾脏 大血管 肾动脉血

8、栓;肾梗塞 小血管 肾血栓性微血管病 肝脏 肝梗塞 主动脉 主动脉弓 主动脉弓综合征 腹主动脉 跛行 皮肤 指端坏疽;慢性下肢溃疡;类血管炎样斑 眼 视网膜动脉和小动脉血栓,23,23,研究内容,C4d的肾脏沉积与狼疮性肾炎肾小球微血栓,研究结果,免疫组化结果判定：在光镜下观察阳性部位显示棕褐色。,图2 补体片段C4d肾小球沉积的光镜下表现 400,A：肾小球无C4d沉积；B：轻度到中度肾小球C4d沉积；C：重度肾小球C4d沉积,24,研究内容,LN患者肾小球C4d沉积与血清IgG型抗2GPI抗体,24,Shen Y, Yang CD, et al. Lupus,2010,实验室诊断,aCL

9、LA Anti-b2GP1 Ab to Thrombin/PT, Plasmin, t-PA, Protein C .,APS的分类,原发性抗磷脂抗体综合征（PAPS) 继发性抗磷脂抗体综合征（SAPS) 恶性抗磷脂综合征（）,APS的分类标准（Sapporo修正标准） （2006年Sydney-11th international APS）,临床标准 血管栓塞 任何组织或器官的动、静脉和小血管血栓1次；由影像/多普勒/组织病理证实的血栓形成（浅表V血栓除外）；组织病理证实-血栓形成的血管无明显的炎症改变 异常妊娠 a) 1次无法解释的形态学正常（B超/胎儿直接检验）的胎儿在妊娠10周以后死亡

10、， b）34周由于严重的先兆子痫/胎盘功能不全而发生1次的早产（胎儿 相态正常） c） 3次不能解释的连续的自发流产，而非母亲的解剖结构或激素异常以及父母的染色体的原因 实验室检查 1） IgG-aCL/IgM-aCL （中、高水平40GP/MP） 2次，时间间隔6周； 2） LA 阳性 狼疮抗凝物(LA)阳性2次，时间间隔6周;3) IgG/IgM 类anti-Beta2-GP1(+) 确诊条件 1、病程中至少有一个临床表现及一个实验室阳性指标,标准的附注,诊断时要避免aPL阳性与临床表现间的时间少于12周或大于5年 有关血栓的定义：注明(a)存在(b)不存在其他遗传或获得性的致血栓的因素

11、如有以下因素应标明：男55；女65；高血压；糖尿病；高LDL；低HDL；吸烟；BMI30;微量白蛋白尿；GFR1实验标准；IIa: LA; IIb: ACL；IIc：anti-beta2-GP1,Sydney-11th international APS的有一些观点,建议不用Secondary APS. 因多数的IIOAPS为继发于SLE/LLD。Coexistence with SLE /other disease Probable APS: 1）aPL（+）无诊断标准上的临床表现 2）有临床表现但无标准上的aPL (+) ,其他种aPL(+),问题1-非APS分类标准的症状？,尽管没被列入

12、分类标准，有以下情况应考虑APS可能： 心脏瓣膜病网状青斑血小板减少肾脏病神经精神症状,问题2-APS是独立的疾病？,APS绝大多数是继发于SLE，许多原发性APS在以后出现SLE的表现 我们115例APS的分析，83.5%-SLE 13.5%为原发（其中今年又有3例符合SLE） APS为SLE的forerunner? Primary antiphospholipid syndrome as the forerunner of systemic lupus erythematosus Lupus 2007;16；324-328,问题3-针对凝血相关因子的抗体的意义？,aCL、B2GP1抗体均未

13、较合理的解释Ab-血栓的机制 针对凝血过程中一些因子的抗体的体内外研究已经证实-Ab可以诱发血栓,Yang CD, et al. J Immunol 2004.165; 243-258 Chen XX, Yang CD et at . J Immunol 2007,178 Wen Ao, Cheng-de Yang et al Rheumatol Int. 2010,13; ）,Sydney-11th international APS的有一些观点,原发和继发APS在APS方面的表现上无明显区别 建议不用Secondary APS. 因多数的IIOAPS为继发于SLE/LLD。Coexiste

14、nce with SLE /other disease,Case 1,CAPS 的分类标准 Asherson，Lupus (2003) 12, 530534.,1)累及3个或以上的器官/组织（有相应的影像学依据；肾脏累及定义为肌酐上升50%或BP180/100mmHg或尿Pro0.5g/24h） 2)同时或一周内相继出现 3)至少有1个器官/组织的小血管阻塞的组织病理依据 4)aPL阳性的实验室依据（标准同APS的标准） 确诊的CAPS : 符合4条 可能的CAPS: 1)4条，除了累及器官为2个 2)4条，除了实验室检查的aPL（）次间隔1W 但在1月内,CAPS发生前-血栓累及的部位,CA

15、PS血栓累及的部位,Peripheral thrombosis 34% Cerebral 60% Cardiac 52% Pulmonary 66% Abdominal 86% Skin 47% Other manifestations 25%,可能的诱发因素,APS的妇产科表现,在复发性流产的妇女中，抗磷脂抗体阳性比例在100之间； 由于抗磷脂综合征而发生复发性流产的孕妇， 妊娠失败率高达 以上。而正常的生育年龄妇女检测结果的阳性率仅； 5%的女性 APS患者有异常妊娠史, 常伴有严重的妊娠并发症及不良的胎儿预后, 如胎儿宫内发育迟缓、 妊娠高血压综合征、 妊娠胆汁淤积综合征、 胎盘早剥、 胎盘功能减退、羊水过少等；,M iyakis sp Lockshin MD. A tsum i T, et a. l International consensus statement on all update of the classification criteria for definite an-tiphespholipid syndrome J. J Thromb Haemost , 2006 , 4 : 295-306,AP