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1、620 突触和抑郁症术 广东医学2014年2月第35卷第4期 Guangdong Medical Journal Feb2014，Vo135No4 古训瑚，王伟 ，徐丽君 南昌大学第二附属医院神经内科(南昌330006) 抑郁症，国际上习称为抑郁障碍，是一组慢性、高患病 率、具有高致残率及致死率的精神疾病，有其相应的神经生 物学基础和相关脑结构和功能的异常。基因易感性和环境 (应激事件)是其发病机制的两个重要因素，基因与环境相 互作用导致抑郁症，其生物学机制最终通路可能是神经可塑 性 。神经可塑性是指大脑对各种内外刺激产生的与功能 相关的适应性改变，涉及神经元结构和功能的多种变化，成 年中枢神
2、经系统神经可塑性涉及长时程增强效应、树突收缩 与功能改变、轴突发芽和神经发生等改变。突触可塑性是神 经可塑性的重要组成部分，本文综述抑郁症患者的脑突触自 稳态机制。 1 抑郁症的突触形态变化 脑影像学研究发现一致的证据，控制情感、情绪和认知 的皮质和边缘脑区域体积减少，比如前额叶(prefrontal eor tex)和海马 。海马和前额叶，也包括其他脑区的突触联系 减少，尽管也有报道一些脑区突出联系增加，提示复杂的脑 区通路的破坏 ，这些可能由于突触交互联系的调节异常。 抑郁症的尸体研究报道背外侧前额叶锥体神经元的尺寸减 小，而不是数量的减少，也有报道背外侧前额叶的 一氨基 丁酸(yamin
3、obutyric acid)中间神经元和神经胶质细胞减 少。抑郁症患者海马神经元胞体尺寸和神经纤维网减少。 抑郁症患者脑突触的数目减少，其依据是：突触信号蛋白水 平减低，包括背外侧前额叶、海马和其他前脑区的谷氨酸受 体亚型水平、突触前神经递质突触囊泡相关蛋白和突触后结 构与功能蛋白的减少 I5 。应激可导致神经萎缩及减少突 触密度。慢性不可预测应激(chronic unpredictable stress)是 公认的抑郁障碍模型，可导致树突的长度与分支减少和中前 额叶第5层锥体神经元棘突触的数量与功能减退 J。突触 密度及树突复杂网络经过抗抑郁治疗、丰富环境和运动可以 恢复正常水平 J。长期应
4、激增加杏仁核与伏隔核的树突棘 和突触联系，并在应激消除后几周这些改变未见逆转。伏隔 核中间棘神经元病理性肥大与抑郁症核心症状快感缺乏密 切相关，相似地，脑源性神经生长因子、突触蛋白突触素1均 表达增加，抗抑郁逆转的快感缺乏与伏隔核脑源性神经生长 因子、突触蛋白突触素1基因表达及树突形态改变相关 J。 未经治疗的抑郁症患者齿状回前部成熟的颗粒神经元和齿 状回及颗粒细胞层体积均减少 J。 2抑郁症的突触电生理变化 抑郁症患者常伴有认知功能障碍，可至少追溯到2个脑 区前额叶和海马。首次和复发抑郁症患者均有显著的 外显记忆减退，而前额叶和海马协调调控外显记忆 。突 江西省青年科学基金资助项目(编号：2
5、0122BAB215035) 通信作者 触可塑性是突触的形态和功能发生较为持久改变的特性，突 触可塑性常见形式长时程增强(1ongterm potentiation， LTP)和长时程抑制(1ongterm depression，LTD)是公认的学 习记忆的细胞机制，突触结构及功能可塑性对记忆储存均至 关重要。短暂的轻度应激可增强学习记忆功能，而实验动物 研究发现慢性长期应激损害海马依赖的记忆。海马的突触 可塑性I胛，广泛认为是海马依赖记忆形成机制的重要 组成部分。很明显的是，慢性不可预测应激可损害灵长类动 物海马CA3和齿状回的 P，类似的应激可易化海马CAI 的LTD，慢性应激可减少前额叶
6、和海马AMPAR亚型及 NMDAR亚型和各种突触蛋白(如PSD95)，海马区LTD可被 情绪稳定剂锂治疗逆转。最近研究证实海马CA1区锥体细 胞LTP减弱，并且这种小鼠的认知功能减退 。研究强迫 游泳实验小鼠发现海马D一色氨酸减少，D一丝氨酸被证实 对海马LTP所必需 ，采取D一丝氨酸治疗强迫游泳实验 小鼠时提高海马LTP及逆转认知功能减退，但对快感缺失抑 郁症状未见效果。慢性应激可损害前额叶、海马一前额叶通 路及丘脑一前额叶通路LTP的诱导。有些数据支持慢性应 激影响前额叶生理和信息加工过程，急性应激扰乱从杏仁核 投射到海马投射纤维的突触可塑性。应激使得海马到杏仁 核投射的LTD和LTP互相
7、转换。结构影像学研究均发现抑 郁症患者杏仁核的体积增大，且其功能极度活跃。慢性应激 提高杏仁核依赖的学习。应激提高杏仁核神经元功能及突 触可塑性，还提高杏仁核神经元树突长度及分支。应激可激 活腹侧被盖区(ventral tegmental area，VTA)到伏隔核的多巴 胺投射，这可有助于提高机体自稳态的适应应激相关记忆， 慢性应激可造成VTA到伏隔核的多巴胺通路长期适应性改 变。长期抗抑郁治疗可逐渐提高脑源性神经营养因子和增 加突触可塑性。电生理研究证实，典型抗抑郁药如选择性 5一羟色胺再摄取抑制剂能够影响突触可塑性，长期服用氟 西汀的抑郁症患者提高突触传递或IJTP，作为一种细胞内的 学
8、习形式 。最近研究发现，氟西汀长期治疗也恢复成年 小鼠视皮质的视觉支配的可塑性和提高条件性恐惧的消退， 一种积极的学习过程 。慢性受限应激可提高前扣带回的 兴奋性及易化TJrrP、LTD的诱导，慢性不可预测性应激可损 害伏隔核区内源性大麻素依赖的突触抑制 。 3抑郁症的突触自稳态变化 抑郁症的神经生物学机制尚不太清楚，但认为是基因与 环境共同作用导致分子及细胞异常。研究发现5一羟色胺 抗抑郁作用与兴奋性突触功能增强密切相关，若阻断5一羟 色胺受体l型抑制长期氟西汀治疗抑郁症模型糖水偏好试 验，传统抗抑郁药起作用至少需促进5一羟色胺受体1B型 调节的兴奋性突触传递增强，且随之激活BDNF信号通路
9、等 一系列通路，反复的兴奋性突触传递增强也是深部脑刺激和 广东医学2014年2月第35卷第4期 GuangdongMedical Journal Feb2014，Vo135，No4 电抽搐治疗抑郁症所必需 16)。目前抗抑郁药的抗抑郁效果 延迟，且很多患者对典型抗抑郁药治疗抵抗，最近研究更倾 向于控制突触可塑性的突触自稳态机制的破坏的抑郁症假 说，导致情绪和情感通路的突触不稳定和突触联系减少 J。 该假说涉及的主要信号通路有神经营养因子通路、糖原合酶 激酶3信号分子通路、细胞外因子通路、哺乳动物雷帕霉素 靶蛋白通路及糖皮质激素受体通路等。 31 脑源性神经营养因子通路神经营养因子是神经系统 生
10、长的关键信号分子，在成人脑神经可塑性也扮演重要角 色。抑郁症主要研究的神经营养因子是神经生长因子 (nerve growth factor，NGF)家族，包括神经因子(nerve growth factor，NGF)、脑源性神经营养因子(brainderived neurotro phic factor，BDNF)和神经营养因子3及4，最重要的是BDNF 及其受体原肌球蛋白相关激酶B(tropomyosinrelated kinase B，TrkB)。早期研究就发现抑郁症患者前额叶和海马 BDNF降低，并经过抗抑郁治疗后提高其表达 。Huntington 病患者常伴有抑郁情绪，研究发现表达非磷
11、酸化的Huntington 蛋白小鼠的抑郁样行为比表达去磷酸化Huntington蛋白的 小鼠更轻，且前者海马BDNF水平更低” 。典型抗抑郁需 要提高BDNF mRNA表达来起疗效，但不能提高BDNF的释 放，因此需要长期服用抗抑郁药。BDNF在抑郁症行为模型 抗抑郁药起效中起重要作用，BDNF基因缺失或阻断BDNF 可抑制抗抑郁药抗抑郁作用，且不能诱导BDNF缺失啮齿动 物抑郁样行为。BDNF在不同脑区作用不同，中脑边缘系统 的BDNF增加可致抑郁和增加对社会挫败的易感性，这与前 额叶和海马BDNF增加起抗抑郁效果相反。BDNF杂合缺失 突变小鼠海马树突长度和树突分支减少，且与应激结果类
12、似。植入人类功能缺失的BDNF基因突变株(Va166Met)的 小鼠前额叶和(或)海马的树突长度和树突棘一突触密度、 成熟度及功能均降低 。BDNFTrkB信号转导通路包括 磷脂酰肌醇一3激酶(phosphidyl inositol一3 kinase，PI3K)一 蛋白激酶B(serine threonine kinase，Akt)通路，Ras一促分裂 原活化蛋白激酶(mierotubuleassociated protein kinase。 MAPK)通路和磷脂酶C7(phospholipase C，PLC5,)一Ca“通 路。RasMAPK通路又包括细胞外信号调节激酶(extracel l
13、ular signal regulated kinase，ERK)和MAWERK激酶(MAP ERK kinase，MEK)。这些通路通过调节突触蛋白合成及谷 氨酸受体循环影响突触成熟和稳定。慢性应激通过泛素一 调节降解前额叶和海马谷氨酸受体抑制谷氨酸信号通路及 传递。最近研究发现ERK信号在慢性应激时减少和抗抑郁 治疗可逆转，阻断ERK信号产生抑郁和焦虑行为 。抑郁 症自杀患者尸体研究发现海马ERK、MEK均降低，且MEK ERK信号负性调控因子MAP激酶磷酸酶1(MAP kinase phosphatase 1，MKP1)升高。抑郁症自杀患者前额叶和枕叶 Akt浓度降低，且前额叶和海马的A
14、kt磷酸化和催化活性均 降低，这可能由于Akt上游负性调节因子磷酸酶和张力 蛋白同系物(phosphatase and tensin homolog，PTEN)的表达增 加。也有研究发现腹侧被盖区Akt减少或阻断Akt受体均 增加抑郁样行为的易感性。 32糖原合酶激酶3信号分子通路糖原合酶激酶3( y gocen synthase kinase 3，GSK3)在脑内广泛表达，磷酸化和抑 621 制GSK3的激酶主要是Akt，也被蛋白磷酸酶l(protein phos phatase l，PP1)激活。过量的GSK3分散也导致棘突触的减 少，且在抑郁症尸体研究发现GSK3升高而得到证实 。选 择
15、性5一羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药也可通过蛋白磷酸 酶2A(protein phosphatase 2A，PP2A)磷酸化和抑制GSK3起 效。GSK3信号通路重要的下游受体之一是B一连环素，可 被GSK3抑制和阻断GSK3可激活。抑制GSK3减少退化和 提高p一连环素有益于调节基因转录，B一连环素与T细胞 因子(T cell factor，Tcf)及淋巴增强绑定蛋白(1ymphoid en hancerbinding factor，Lef)相互作用，使得目标基因表达，从 而调节神经可塑性。GSK3也调节cAMP反应结合元件 (cAMP response elementbinding，CREB)
16、影响突触可塑性。 CREB(cAMP反应结合元件)是抑郁症突触可塑性重要的转 录因子，其活性受GSK3抑制，受PKA及ERK通路激活。尸 体研究发现重性抑郁症患者前额叶和海马区的CREB功能 减退 。慢性应激模型行为学研究也证实CREB活性降 低，抗抑郁治疗可逆转其活性，也包括氯胺酮。缺乏抑制性 丝氨酸磷酸化GSK3的植入GSK3小鼠，NMDA受体依赖的 海马CA1区LTD被转换为慢起始LTP样反应，而暴露急性 游泳应激的野生型小鼠未见此种转换。相反地，GSK3抑制 物阻断NMDAR依赖性LTD的诱导，GSK3是NMDARLTD 复杂磷酸化级联的重要组成部分。抑制GSK一3B不会影响 NMDARLTP，但过度表达GSK一3B可阻断LTP，且LTP的 诱导可抑制GSK一3B的活性，GSK一3p可能是LTP与LTD 相互转换的分子开关。GSK3调节突触可塑性的机制：主要 调节膜谷氨酸受体NMDARs的活性及增加AMPAR的内吞 作用。伏隔核GSK3活性与社会挫败有关，啮齿动物GSK3 拈
