综合征产前筛查基础培训

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1、唐氏综合征产前筛查基础培训,复旦大学附属妇产科医院 张斌,出生缺陷背景资料介绍,出生缺陷又称先天缺陷，是指由于先天性、遗传性和不良环境等原因引起的出生时存在的各种结构性畸形和功能性异常的总称。 我国是人口大国，也是缺陷和残疾高发国家,每年约有2030万肉眼可见先天畸形儿出生，加上出生后数月或数年才显现出来的缺陷，先天残疾儿总数竟高达80120万，约占我国每年出生人口总数的4%6%。 我国每年因出生缺陷造成的经济损失超过200亿元，而这些只是医院记录的数据，与人群的实际出生缺陷发生率还有很大差异。先天愚型的治疗费超过67.5亿元，先天性心脏病的治疗费高达120亿元。 （摘自：卫基妇发200216

2、2号文件）,常见的出生缺陷,神经系统畸形：无脑畸形、脑膨出、脊柱裂、先天性脑积水、小头畸形、脑性瘫痪 遗传代谢病及多发畸形：21-三体综合征、苯丙酮尿症、肝糖原累积病、软骨营养障碍。 头部器官畸形：先天性白内障、小眼畸形、小耳畸形、副耳及耳凹、小下颌 腹壁缺损及疝：腹裂畸形、脐膨出、膀胱外翻、膈疝、脐疝、腹股沟斜疝 消化系统畸形：腭裂、唇裂、食道闭锁、狭窄和食道气管瘘、先天性肥大性幽门狭窄、 先天性肠闭锁和先天性肠狭窄、先天性巨结肠、直肠或肛门闭锁 先天性心脏病：房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、法洛四联症、完全性大动 脉转位、肺动脉狭窄 泌尿生殖系统畸形：尿道下裂、先天性肾囊肿、隐睾、外

3、生殖器两性畸形。 四肢畸形：足变形、多指（趾）畸形、并指（趾）畸形、肢体短缺畸形、先天性髋关 节脱位； 皮肤畸形：血管瘤、色素痣；,国家相关政策,2001年颁布的母婴保健法实施办法中，首次将产前筛查与诊断工作列入法规 2002年卫生部和中国残联共同制定和实施中国提高出生人口素质 减少出生缺陷和残疾行动计划（2002-2010年），表明政府将加大力度从根本上解决我国出生缺陷和先天残疾的高发状态 2003年卫生部产前诊断技术管理办法及其相关配套文件出台实施，将出生缺陷的产前筛查与诊断作为一项行政工作贯穿至各个省市。目前，各省、市出台了实施细则 2005年卫生部颁布NTD的行业标准(WS/T247-

4、2005) 2010年卫生部颁布产前筛查与诊断技术标准 (WS322.1-2010),产前筛查与诊断,产前筛查：通过简便、经济和较少创伤的检测方法，从孕妇群体中发现某些有先天性缺陷和遗传性疾病胎儿的高风险孕妇，以便进一步明确诊断。 目前产前筛查的三种主要疾病： 唐氏综合征（Downs Syndrome，或称21-三体综合征）； 开放性神经管缺陷（Open Neural Tube Defect或称ONTD）； 18三体综合征（Edwards syndrome）。 产前诊断（又称宫内诊断）：在遗传咨询的基础上，在胎儿出生前对胎儿宫内感染和出生缺陷进行诊断，包括羊膜穿刺法；绒毛取样法；B型超声扫描；

5、 脐带穿刺；X线检查； 胎儿镜检查等。,侵入性诊断方法,羊水诊断 绒毛膜取样 脐带血,优点：灵敏度/特异性 99% 缺点：易导致流产(约1)/高检查费用/孕妇痛苦不利于普及,哪些人应做产前诊断？,至预产期母亲年龄35岁 夫妇中有一方为平衡易位染色体携带者 孕母为至今尚不能产前筛查诊断的连锁隐性遗传病携带者 而需测胎儿性别者 疑有能进行DNA诊断的先天性代谢缺陷症或其他遗传病 过去生育过神经管缺陷、染色体异常儿的染色体病高危夫妇 产前筛查母血清标记物异常，属于高风险的孕妇,产前筛查风险控制,产前筛查特点：具有高不确定性、高风险性和高科技性 根据目前技术水平的限制，产前筛查技术不能做到筛查100%

6、正确 假阴性病例会造成漏诊，假阳性病例一般在产前诊断实验时被纠正 风险控制： 按照卫生部胎儿常见染色体异常与开放性神经管缺陷的产前筛查与诊断技术标准（WS322.1-2010)进行产前筛查 （1）知情选择：医生有告知义务，孕妇有知情选择权（书面） （2）血清标本：4-8保存7天；-20 保存3个月；长期保存应在-70 ；避免反复冻融 （3）孕周：LMP孕周/B超孕周（广东医院要求采用LMP/B超孕周分别计算风险率，按高风险报告）,唐氏综合征 （ Downs syndrome ）,唐氏综合征也称为(21-三体综合征、先天性愚型、先天痴呆征)。其特征主要表现为严重的智力低下，智商（IQ）多为206

7、0，只有同龄正常人的1/41/2。,临床表现,明显智力障碍是本征最严重和突出的表现 特殊面容：小头，小眼、宽眼距，低鼻梁，小耳。张口、流涎、伸舌 发育迟缓：囱门大而迟闭，四肢短，听觉差 重要脏器畸形：50%有先天性心脏病，性发育障碍，白血病发病率增加50% 皮肤纹理特殊变化：50%为通贯手。拇趾和第二趾间距宽大,唐氏征的寿命,智力、生长、发育；内脏、外貌多方面的异常 50%的患儿在5岁前死亡 8%活过40岁 仅2.6%活过50岁 患者平均寿命仅为16.2岁,唐氏综合征是胎儿先天缺陷中最常见的疾病之一，发生率约1%，出生率约占活产新生儿的17001800。 据估计我国目前大约有60万以上的唐氏综

8、合征患者，按目前的出生率我国平均每20分钟就有一例唐氏综合征患儿出生，全国每年出生的唐氏综合征患儿将达2万7千例左右。十年就累积26万病人，造成高达675亿的社会负担，而且呈逐年上升趋势。,21-三体综合征核型分为三型,标准型：即21-三体型，占全部患者的92.5%。染色体总数47条 易位型：占全部患者的4.8%。染色体总数46条。最长见为D/易位G，次为G/G易位 嵌合型：占全部患者的2.7%。患者体内具有两种以上细胞系，此两种细胞系可有不同比例，有的患儿21-三体细胞占绝对优势时表现为典型的先天愚型，有的患儿正常细胞比例稍高时仅表现为先天愚型体征，而智力接近正常,21三体综合征核型(标准型

9、)。三条21号染色体各自独立存在，染色体总数47条,14/21易位型，染色体总数46条。 其中一条21号染色体与一条14号染色体相连接,为什么要筛查唐氏征,1:3800,1:58000,1:10000,1:700,唐氏征儿的出生率,各国不同。我国约为1/6001/800；我国新生儿年出生约为1900万(2001年)，则会每年新增唐氏征儿27000余名。,孕龄EDD,唐氏综合征的自然发生率,1:5 1:10 1:50 1:100 1:250 1:500 1:1000 1:2000,哪些孕妇需进行产前筛查,大于35岁后，唐氏征的出生率明显增高，但总出生量只占不到30%，其余70%多均为34岁以下的

10、孕妇所生,应该对所有孕妇进行筛查,图：不同年龄孕妇占总妊娠的百分率和唐氏征儿的出生比例,如何筛查唐氏征儿？,唐氏征筛查的历史,1984年前，对年龄大于35岁的孕妇作羊膜穿刺，羊水细胞染色体检查 1984年，美国Dr. Merkatz、Dr. Cuckle & Wald发现唐氏征儿孕妇血中AFP比正常孕妇低15%左右 1987年，Dr. Bogart发现唐氏征儿孕妇血中-hCG比正常孕妇高 1988年，Canick，Haddow，Wald发现唐氏征儿孕妇血中uE3下降。同时首次提出唐氏征儿三联筛查方案(Triple Test),三联筛查至少可发现67%的病例(假阳性7.2%)，仅需4.7%的孕妇

11、做羊水穿刺检查；若单凭孕龄检查，需31%的孕妇作羊水穿刺；若用孕龄加AFP来筛查，将有20%的孕妇需作羊水穿刺。,母亲状态对筛查的影响,1. 母亲年龄, -16.2395 + ( 0.286 MA ) P = 0.000627 + e,年龄特异性危险度 = 1 ： ( 1-P )/P 其中： MA：EDD孕龄 P：危险度计算因子,母亲状态对筛查的影响,2. 妊娠周龄,当两种方法计算误差超过10天的，则以BPD为准；不足10天的两法皆可。,末次月经时间(LMP) 超声波检查胎儿双顶骨间径(BPD),胎儿头顶径(BPD)大小与怀孕周数对照表,母亲状态对筛查的影响,3. 母亲体重, 0.2658 -

12、 ( 0.00188 lbs ) F = 10,MoM (校正后) = MoM (校正前) / F 其中： F：AFP 体重校正因子 1kg = 2.20 lbs,母亲体重校正曲线,重量(lbs),MoM,MSuE3,MShCG,MSAFP,母亲状态对筛查的影响,4. 其他,糖尿病 校正的方法有两种： 1) 测量足够例数的IDDM孕妇中期妊娠各周的AFP 浓度作对照 2) 将所测得的AFP浓度除以一校正因子(0.750.8)或 以小于实际妊娠周数两周的AFP中位值为对照进 行计算,多胞胎和双胞胎 双胞胎中位值 = 单胎中位值 x 校正因子 MSAFP： 2.17 MSHCG：1.94 MSuE

13、3：1.64,唐氏综合征母血中 AFP、-hCG、uE3的变化原理,D-筛查,HCG aFP uE3 -cut off point 1:380,1. AFP下降原因,AFP和白蛋白是胎儿血液的正常蛋白成分，主要由胎儿肝脏合成，通过被动转运方式向羊水和母血中传递。正常孕妇血中的AFP会随着胎儿的发育而逐步增高。唐氏征儿由于肝脏发育不全，AFP合成减少，所以母血中含量相应减少。,0.2 0.23 0.5 0.7 1.0 1.5 2 4 AFP(MoM),唐氏综合征,正常,母血AFP正常人群和唐氏征人群分布曲线,2. uE3水平下降原因,由于胎儿的肾上腺皮质发育不良，导致uE3的前体-硫酸脱氢表雄酮

14、的合成减少，从而使uE3减少。,0.1 0.5 1.0 2.0 MSuE3(MoM),唐氏综合征,正常,母血uE3正常人群和唐氏征人群分布曲线,3. hCG水平升高原因,HCG是由胎盘滋养叶细胞合成和分泌。在怀孕第二孕季或中期妊娠(15-20周，即唐氏征的筛查时间段)，正常孕妇的血中HCG水平已下降为维持量而唐氏征儿的胎盘成熟较正常胎儿为晚，有可能仍停留在胚胎发育初期，所以HCG水平升高,正常,唐氏综合征,0.1 0.2 0.5 1.0 2.0 5.0 10 MShCG(MoM),母血HCG正常人群和唐氏征人群分布曲线,AFP、HCG、uE3三联筛查 的结果运算,计算各指标实测值的唐氏儿发生似

15、真率 Likelihood Ratio LR,MoM(Multiples of Median，中值倍数) MoM = 孕妇实测值 / 正常孕妇相应孕周的中位值 校正因素： 人种： 白种人、亚洲人： 1.00 黑人：1.10 IDDM：0.75 0.80,计算合并危险度(Combined Risk) 合并孕妇年龄及各项指标检测结果来计算唐氏征儿发生的危险度,某位30岁的孕妇，其年龄特异性危险度为1/909 1. 若AFP测定值的MoM为0.5，此时LR = 2.6 则其合并危险度为： 1/909 2.6 = 1/350 2. 若再测HCG和uE3，则一一算出相应的LR，最后求得 总合并风险度,初始风险度 (年龄特异性危险度) LR(AFP) LR(HCG) LR(uE3) = 总风险度,筛查阈值,筛查计划总合并危险度的阈值(Cut-off risk)定在足月妊娠年龄为35岁的唐氏征儿发生率：1/384，倒推到妊娠中期的阈值为1/270 若总合并危险度超过1/270，即视为阳性，建议进一步做羊膜穿刺和羊水细胞染色体检查，以最终确定是否是唐氏征儿。,孕早期唐氏综合征筛查