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1、B淋巴细胞增殖性疾病 的鉴别诊断,B-cell发育,stem cell,lymphoid progenitor,progenitor-B,pre-B,immature B-cell,Bone marrow,Lymphoid tissue,memory B-cell,plasma cell,germinal center B-cell,mature naive B-cell,2008年WHO成熟B细胞肿瘤分类,慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL) B细胞幼稚淋巴细胞白血病(B-PLL) 脾B细胞边缘区淋巴瘤(SMZL) 毛细胞白血病(HCL) 脾B细胞淋巴瘤/白血病,不能分类
2、淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL) 重链病 浆细胞肿瘤 粘膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（MALT淋巴瘤） 结内边缘区淋巴瘤 滤泡淋巴瘤(FL) 原发皮肤滤泡中心淋巴瘤 套细胞淋巴瘤(MCL),弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL),非特指 慢性炎症相关的DLBCL 淋巴瘤样肉芽肿 原发纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤 血管内大B细胞淋巴瘤 ALK阳性大B细胞淋巴瘤 浆母细胞淋巴瘤 起源于HHV8相关多中心Castleman病的大B细胞淋巴瘤 原发渗出淋巴瘤(PEL) 伯基特淋巴瘤(BL) 介于DLBCL和BL之间的的B细胞淋巴瘤,不能分类 介于DLBCL和经典HD之间的B细胞淋巴瘤,不能分类,我国常见的B细胞非
3、霍奇金淋巴瘤,弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 滤泡淋巴瘤 (FL) MALT淋巴瘤 (MALT) 结内及脾边缘区淋巴瘤 (NMZL/SMZL) 套细胞淋巴瘤 (MCL) 小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病 (SLL/CLL),是西方最常见的白血病，占所有白血病的30%；中位年龄65岁；男女比例为2:1； 来源：成熟B细胞 典型的免疫表型： sIg(dim)(轻链限制性)、 CD19+、 CD20(dim)、 CD79a+、 CD10-、CD5+、CD23+、 FMC7-、CD43+、CD11c+(dim)+、cyclin D1- 不典型免疫表型：CD5-或CD23-，FMC7+，sIg
4、(strang) CD38+、ZAP-70+预后较差,慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL),CLL/SLL积分系统,B-CLL：4-5分；非B-CLL：0-2分,CLL典型免疫表型：sIgMIgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak), CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7,CD79b,慢淋/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL),慢性淋巴细胞白血病(CLL),B-CLL/SLL,CLL/SLL遗传学异常,80%的患者伴有遗传学异常 Del(13q14):up to 50% Trisomy 12:20% Del(11
5、q22-23): 20% IgH易位:10-20% Del(17p13):10% Del(6q23):5%,滤泡淋巴瘤(FL),中位年龄59岁， 20岁以下的人罕见 男女比例为1:1.7 来源：生发中心细胞 典型的免疫表型： sIg+(IgM 50-60%, IgG 40%)、CD19+、CD20+、 79a+、CD10+、bcl-2+(80%)、 bcl-6+、CD23-、CD43-、CD5-、 cyclin D1-,Normal reactive lymph node,Follicular Lymphoma,Why its called “Follicular”,CD20,CD3,RF B
6、cl-2,FL Bcl-2,Bcl-2 是FL与滤泡反应性增生鉴别的重要标记,Follicular lymphoma (Bcl-2 +),FL分级,1级: 0-5个中心母细胞/ HPF 2级: 6-15个中心母细胞/ HPF 3级: 15个中心母细胞/ HPF 3A: 可见中心细胞 3B: 中心母细胞形成实性片状,Grade III,Grade I,Grade II,Centrocytes,Mixed,Centroblasts,Follicular Lymphoma Grading,15 centroblasts/HPF,6-15 centroblasts/HPF,0-5 centroblas
7、ts/HPF,“Small cleaved follicle cells”,“large blastic follicle cells”,FL分级,肿瘤学家希望分级简化或废除分级 考虑FL1-3A不再分级，作为一个独立疾病 考虑FL3B为DLBCL“滤泡性”变异型,新分类的进展,FL1+FL2=FL1，属低度恶性； FL3A =FL2，属中度恶性； FL3B =FL3，属高度恶性。,FL遗传学异常,易位涉及bcl-2的 t(14:18)(q32;q21)占80%(Bcl-2/IgH) 有少数患者涉及bcl-6基因的易位 p53基因突变与向DLBCL转化有关,边缘区B细胞淋巴瘤 (MZL),胃部
8、MALT淋巴瘤 结外边缘区淋巴瘤MALT淋巴瘤 非胃部MALT淋巴瘤 淋巴结边缘区淋巴瘤(NMZL) 脾边缘区淋巴瘤(SMZL),结外边缘区B细胞淋巴瘤-MALT,中位年龄61岁；女性男性(1.2:1) 与慢性感染、自身免疫性疾病有关 胃肠道50%, 肺14%,头颈14%,眼附属器12%,皮肤11%,甲状腺4%,乳腺4% 典型的免疫表型： sIgM(轻链限制性)+、CD19+、 CD20+、CD79a+、CD5-、CD10-、CD23-、CD43、 CD11c、CD21+和CD35+ (marginal zone相关抗原),MALT淋巴瘤遗传学异常,30-60%的MALT淋巴瘤患者具有+3异常
9、 t(11;18)(q21;q21)占25-50%,脾边缘区淋巴瘤(SMZL),在淋巴肿瘤中的比例2% 在CD5-的难以分类的淋巴增殖性白血病中大多为此类疾病(WHO 2008) 常侵犯脾白髓的生发中心，脾门淋巴结、骨髓、外周血常受累，浅表淋巴结和结外组织罕见受累，部分患者有不同比例的绒毛样淋巴细胞 中位年龄68岁;男女比例1:1.8 在南欧发现与HCV感染相关 典型的免疫表型： sIgM/D+、 CD20+、CD79a+、 bcl-2+、CD43-、 CD5-、CD23-、CD10-、bcl-6-(与FL鉴别)、cyclin D1-、CD103-、annexin A1-(与HCL鉴别),外周
10、血常可见绒毛状淋巴细胞,SMZL遗传学异常,7q21-32缺失占40%以上 Trisomy 3 异常占17% 涉及7q和17p异常，提示预后不良,淋巴结边缘区淋巴瘤(NMZL),中位年龄58岁 男女比例为1:1.5 起源于淋巴结边缘区B细胞 肿瘤由边缘区/单核细胞样B细胞组成 典型的免疫表型：sIgM+(IgA IgG)(轻链限制性)、CD20+、CD79a+、CD5-、CD10-、CD23-、CD43、CD11c(弱)、CD21+和CD35+ (marginal zone相关抗原),NMZL遗传学异常,+3异常可见于6的病例 t(11;18)(q21;q21)见于25-50病例,多见于老年人
11、，中位年龄60岁 男女比例2-4:1 早期累及骨髓、脾和外周血 典型的免疫表型： sIgM+(usually IgD-、lambdakappa)、 CD19+、CD20+、CD5+、 CD43+、CD23-、 cyclin D1+、CD10-、bcl-2+、bcl-6-、FMC7+,套细胞淋巴瘤(MCL),淋巴滤泡套区增宽,cyclin D1,cyclin D1,Mantle zone,Nodular,Diffuse,Mixed,CD3,CD5,Cyclin D1,CD20,MCL遗传学异常,涉及bcl-1易位的t(11;14)(q13;q32)占40-95% del(13q14)、+12、d
12、el(17p13) ATM基因突变,中位年龄64岁 男性多余女性 至少40%发生在结外 大多数为原发，也可由SLL/CLL、FL、MZL转化而来 典型的免疫表型： CD9+、CD20+、 CD79a+、 CD45+、CD5-、CD3-、 cyclin D1-,弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL),Rosenwald et al NEJM 2002,分子水平研究DLBCL细胞起源分析,GCB,Non-GCB,DLBCL 遗传学异常,DLBCL很少具有Ig基因的突变 起源于GC或GC后期 遗传学异常的异质性 易位涉及bcl-6基因(3q27)占35% 易位涉及bcl-2基因，如t(14;18)占30
13、%以下,Burkitt淋巴瘤(BL),多见于儿童，成人与免疫缺陷有关(EBV/HIV感染) 来源：滤泡中心侵袭性的B细胞 男女比例为2-3:1 典型的免疫表型： sIgM+、CD19+、 CD20+、CD79a+、CD10+、CD5-、CD23-、TdT-、bcl2-、bcl6+、Ki-67+(100%),Burkitt淋巴瘤(BL),Burkitt淋巴瘤遗传学,易位涉及c-myc基因与Ig基因(占100%)： t(8;14), t(2;8), t(8;22),B幼淋细胞白血病(PLL),中位年龄70岁 男女比例为1.6:1 外周血幼淋细胞占淋巴细胞比例55% 典型的免疫表型： sIg+(st
14、rong)、CD19+、CD20、CD22、CD79a、FMC7+、CD5+(2030%)、CD23+(1020%),PLL遗传学异常,复杂核型异常常见 涉及p53基因异常占50% 13q14缺失占27%,淋巴浆细胞淋巴瘤(LPL)/华氏巨球蛋白血症(WM),中位年龄63岁 53%为男性患者 WM者血清中可检测到单克隆IgM 典型的免疫表型： sIg和cIg+(usually IgM)、IgD-、CD19+、CD20+、CD22+、CD79a+、CD5-、CD10-、CD23-、 CD43+/-、CD38+、 cyclinD1-,LPL/WM遗传学异常,无特异性的染色体异常 侵犯骨髓者，50%
15、具有6q-；无骨髓侵犯者，6q-少见 WM者，20%具有+4异常,毛细胞白血病(HCL),中位年龄 55岁 男女比例为 5:1 以脾肿大、全血细胞少为主要表现 单核细胞减少为特征性表现 常侵犯脾红髓 抗酒石酸酸性磷酸酶强阳性(TRAP) 典型的免疫表型： sIg+(strong)、 CD19+、CD20+(strong)、CD22+(strong)、CD79a+、 CD5-、CD10-、CD23-、 CD11c(strong)、CD25+、CD103+、CD123+、FMC7+、annexin A1+(最特异性标记，其他任何B细胞淋巴瘤均为阴性）,HCL遗传学异常,未发现有特异性的遗传学异常 5号和7号染色体数目异常,CD19+淋巴细胞增多的鉴别诊断,Dighiero G, Hamblin TJ. Lancet,2008,371(March 22),1017,淋巴增殖性疾病的免疫表型特征,Dillman RO. J Clin Oncol,2008,26(March 10):1193,小B细胞淋巴瘤的遗传学特征,
